卵泡刺激素对特发性男性不育患者精子参数及妊娠结局影响的真实世界研究

《Discover Medicine》：Efficacy of follicle-stimulating hormone on sperm parameters and pregnancy rate in idiopathic male infertility: A real-world study

本研究针对特发性男性不育缺乏有效治疗方案的临床难题，通过回顾性观察性设计，评估了FSH对1951对不育夫妇的疗效。结果显示，FSH治疗组妊娠率呈升高趋势(31.7% vs 25.5%)，且精子数量参数显著改善。特别值得注意的是，FSH治疗使传统ART成功预测因素（如女性年龄）的影响力减弱，表明男性治疗可能平衡夫妇双方的生育贡献。该研究为优化不育夫妇的综合管理提供了新的循证依据。

　　

在全球范围内，至少有六分之一的育龄夫妇受到不孕症的困扰，而男性因素在其中占据了同等重要的地位。特别令人困扰的是，约40%-50%的男性不育病例无法找到明确病因，被归类为特发性男性不育。目前，针对这类患者的治疗选择有限，导致许多夫妇不得不依赖辅助生殖技术(ART)。然而，ART本身并非完美解决方案，其活产率仅约为30%，且通常需要多个治疗周期，给夫妇双方带来沉重的社会经济和心理负担。

在这种背景下，意大利的医疗监管机构(AIFA)独树一帜地批准了卵泡刺激素(FSH)用于治疗特发性男性不育，依据是AIFA第74号说明。这种治疗方案最初是为促性腺激素功能减退性性腺功能减退症患者设计的，将其应用于内分泌功能正常的特发性不育患者，实际上是一种"过度刺激"而非"替代"治疗策略。然而，这种疗法的真正效果一直存在争议，主要是因为评估疗效时存在两大挑战：精液分析参数本身的高变异性，以及妊娠率受到过多女性相关因素的干扰。

为了解决这些难题，Spaggiari及其同事在《Discover Medicine》上发表了一项引人入胜的研究。研究人员创新性地将男性不育治疗置于夫妇整体背景下进行评估，旨在回答一个核心问题：FSH治疗是否能真正改善特发性男性不育夫妇的最终生殖结局——妊娠率？

为了回答这个问题，研究团队开展了一项大规模回顾性观察性研究，分析了2015年6月至2022年12月期间就诊的1951名男性患者的数据。研究设计巧妙地将患者分为三组：Group 1A（25人，接受FSH治疗且伴侣接受ART）、Group 1B（140人，接受FSH治疗但伴侣未接受ART）和Group 2（1786人，对照组，未接受FSH治疗但伴侣接受ART）。这种分组方式使得研究人员既能评估FSH对精液参数的影响，又能分析其对ART结局的作用。

研究采用的主要技术方法包括标准化的男科诊断流程（医学史、体格检查、睾丸超声）、激素水平检测（LH、FSH、总睾酮、雌二醇、泌乳素）、精液分析（按照WHO标准评估体积、浓度、活力、形态）以及ART程序（包括体外受精(IVF)和卵胞浆内单精子注射(ICSI)）。所有数据分析使用SPSS软件进行，采用适当的统计方法比较组间差异，并通过逻辑回归分析确定妊娠的预测因素。

妊娠率比较结果

研究结果显示，排除失访病例后，总体妊娠率为30.7%。虽然FSH治疗组(Group 1)的妊娠率(31.7%)高于对照组(Group 2)(25.5%)，但这一差异未达到统计学显著性(p=0.088)。Group 1A（FSH+ART）和Group 1B（仅FSH）的妊娠率分别为35.3%和30.7%，均高于对照组，但差异不显著。

深入分析发现，在Group 1A中，成功妊娠夫妇的男性伴侣在基线时精液分析异常的比例显著低于未妊娠夫妇(p=0.048)，且妊娠组男性在FSH治疗后精子浓度的增加幅度(Δ精子浓度)显著更大。而在Group 1B中，妊娠组男性更年轻(p=0.030)且基线FSH水平更低(p=0.037)。对照组(Group 2)中，妊娠夫妇的女性年龄更轻(p<0.001)，ART相关参数更优。

FSH治疗效果分析

精液参数分析显示，FSH治疗显著改善了精子数量指标。在整个Group 1中，总精子数治疗后显著增加(32.23±52.63 vs 31.00±28.74, p=0.032)。特别是在Group 1A中，精子浓度(p=0.035)和总精子数(p=0.005)在FSH治疗后均显著提高。

最有说服力的发现来自对妊娠夫妇的对比分析：基线时，Group 1A妊娠男性的精子浓度(p=0.013)、总精子数(p=0.011)和前向运动精子比例(p=0.001)均显著差于Group 2妊娠男性。然而，经过FSH治疗后，Group 1A男性的这些参数显著改善，以致在V1时与Group 2相比已无显著差异。这表明FSH治疗有效地"标准化"了原本较差的精液参数。

妊娠预测因素变化

逻辑回归分析揭示了另一个重要现象：在整个研究队列和对照组中，妊娠主要由女性年龄(p<0.001)、获卵数(p=0.010)和胚胎数等女性相关因素预测。然而，在FSH治疗的Group 1A中，这些传统预测因素均失去了统计学意义。这一发现提示，FSH治疗可能通过改善男性因素，平衡了夫妇双方对ART成功的贡献比例。

研究结论与意义

本研究通过真实世界数据证实，FSH治疗能显著改善特发性男性不育患者的精子数量参数，特别是精子浓度和总精子数。虽然妊娠率的提高未达到统计学显著性，但观察到的上升趋势(31.7% vs 25.5%)具有临床意义，尤其是在考虑到治疗组男性基线精液参数更差的情况下。

更重要的是，研究发现FSH治疗改变了ART成功的预测格局：在治疗组中，传统上主导妊娠预测的女性因素（如年龄和卵巢反应性）影响力减弱，表明优化男性生育力可能有助于平衡夫妇双方的生殖贡献。这一发现挑战了当前不孕症治疗中过度聚焦女性因素的范式，强调了夫妇整体管理的重要性。

研究还指出，当前FSH剂量方案(150 IU，每周三次)可能最适合精液参数严重异常的患者，而轻度至中度异常的患者可能需要个体化的更高剂量方案。此外，Group 1A（ART参与者）和Group 1B（非ART参与者）对FSH治疗的不同反应，提示特发性男性不育可能存在内在异质性，需要基于生物标志物（如FSH受体基因多态性）的进一步分层治疗策略。

这项研究的主要局限性包括其回顾性设计、Group 1A样本量相对较小，以及对照组的高失访率(41.7%)。然而，作为首批在夫妇整体背景下评估男性FSH治疗效果的研究之一，它为优化特发性男性不育的管理提供了有价值的新见解，强调了在辅助生殖过程中同时关注男女双方因素的重要性。