综述：病原体感染和系统性疾病中PANoptosis的新兴作用

《Cell Biology and Toxicology》：Emerging role of PANoptosis in pathogen infection and systemic diseases

本综述系统阐述了PANoptosis（一种整合焦亡、凋亡和坏死性凋亡特征的程序性细胞死亡新形式）在病原体感染（病毒、细菌、真菌）及多种系统性疾病（如肾脏损伤、心肌疾病、神经系统疾病、癌症）中的分子机制与病理生理作用，强调了靶向PANoptosis通路在增强免疫反应和治疗疾病方面的巨大潜力，为相关领域的研究提供了重要的理论依据和未来方向。

　　

PANoptosis：一种新兴的程序性细胞死亡形式

PANoptosis代表了一种独特的程序性细胞死亡（PCD）形式，它融合了焦亡（Pyroptosis）、凋亡（Apoptosis）和坏死性凋亡（Necroptosis）的核心特征，但又构成了一个独立于其中任何一种的独特通路。这一概念由Kanneganti团队于2019年首次提出。PANoptosis由称为PANoptosome的多蛋白复合物调控，这些复合物能够感知特定刺激（包括病毒、细菌或真菌成分），最终导致PANoptosis的发生。这个过程不仅有助于清除病原体，也可能引发过度的炎症反应。

PANoptosis的分子机制

PANoptosis的核心执行机制依赖于PANoptosome。这是一个复杂的多蛋白复合物，包含三个功能模块：传感器蛋白（如Z-DNA结合蛋白1, ZBP1；黑色素瘤缺乏因子2, AIM2）、衔接蛋白（如含CARD结构的凋亡相关斑点样蛋白, ASC；Fas相关死亡域蛋白, FADD）和效应蛋白（如受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1/3, RIPK1/RIPK3；半胱天冬酶Caspase-1/3/8）。其激活机制涉及传感器蛋白检测病原或危险信号，衔接蛋白寡聚化形成分子桥，招募并连接传感器与效应蛋白，最终激活效应蛋白，协同启动下游死亡信号通路。

目前已鉴定出五种经典的PANoptosome组分。ZBP1作为一种先天免疫受体，在流感病毒（IAV）感染中通过触发PANoptosome组装和启动PANoptosis发挥关键作用。PANoptosis不能被简单地定义为焦亡、凋亡或坏死性凋亡中的任何一种，它通常在病原感染、炎症条件或细胞应激下被触发。

病原体诱导的ZBP1依赖性PANoptosis

病毒感染

ZBP1通过其N端的Zα结构域识别Z型核酸（如Z-RNA或Z-DNA），其C端的RIP同型相互作用基序（RHIM）可与RIPK1和RIPK3结合，从而触发下游的坏死性凋亡或炎症信号通路。

• •
  SARS-CoV-2感染：在严重COVID-19中，持续的免疫反应可能升级为“细胞因子风暴”，大量产生的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和II型干扰素（IFN-γ）等促炎介质，最终汇聚导致ZBP1等核心传感器蛋白组装成PANoptosome。该复合物同时动员并激活Caspase-8、RIPK3和Caspase-1，执行PANoptotic细胞死亡程序，随后释放高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和ATP等损伤相关分子模式（DAMP），加剧局部和全身炎症，导致组织损伤和多器官衰竭。
• •
  IAV感染：ZBP1主要通过其Zα2结构域检测IAV病毒核糖核蛋白，从而触发ZBP1激活，进而促进PANoptosome的组装。PANoptosome的激活介导了NLRP3炎性体、Caspase-8以及RIPK3/MLKL通路的协同激活，整合并协调了焦亡、凋亡和坏死性凋亡信号级联反应的并发激活。
• •
  HSV-1感染：ZBP1识别HSV-1核酸，并与AIM2相互作用形成PANoptosis。研究表明，删除ZBP1的Zα2结构域或敲除ZBP1基因均可抑制HSV-1诱导的细胞死亡。

真菌感染

白色念珠菌（C. albicans）感染期间释放的Z-RNA可被ZBP1通过其Zα结构域识别。ZBP1随后与RIPK1、RIPK3和Caspase-8相互作用形成PANoptosome复合物，激活下游的Caspase-1/GSDMD（焦亡）、Caspase-3/7（凋亡）和RIPK3/MLKL（坏死性凋亡）通路。烟曲霉（A. fumigatus）感染也可能通过类似的ZBP1依赖性机制诱导PANoptosis，从而在宿主防御侵袭性曲霉病中发挥作用。

细菌感染

与真菌感染不同，耶尔森菌（Yersinia）诱导的PANoptosis不依赖于ZBP1，而是依赖于RIPK1。耶尔森菌促进含有RIPK1的PANoptosome组装，该复合物调控PANoptosis的所有三个分支。RIPK1的激活对于耶尔森菌诱导的焦亡和凋亡以及产生有效的宿主反应至关重要。

PANoptosis与疾病的发生和进展

肾脏损伤

• •
  急性肾损伤（AKI）：PANoptosis在脓毒症、缺血再灌注（I/R）、顺铂、溶血/血红蛋白等多种刺激触发的AKI发病机制中起重要作用。例如，EIF2AK2可直接上调AIM2，从而在脓毒症相关AKI中激活PANoptosis。Necrostatin-1（RIPK1抑制剂）和3,4-亚甲二氧基-β-硝基苯乙烯（MNS, NLRP3抑制剂）可通过抑制PANoptosis通路减轻肾损伤。
• •
  慢性肾脏病（CKD）：严重烧伤等引起的持续炎症环境可激活Caspase依赖性通路介导的PANoptosis，导致小鼠肾损伤，并在CKD模型中加剧病情。
• •
  药物性肾病：组蛋白去乙酰化酶抑制剂Romidepsin可通过抑制肾小管上皮细胞PANoptosis来减轻马兜铃酸肾病（AAN）的肾损伤。雷公藤甲素（Triptolide）可通过产生活性氧（ROS）和引起线粒体功能障碍诱导PANoptosis，导致肝肾组织损伤。

心血管疾病

• •
  多柔比星（DOX）诱导的心肌病：FUN14结构域包含蛋白1（FUNDC1）可通过直接结合并招募线粒体Tu翻译延伸因子（TUFM）来保护线粒体DNA（mtDNA）免受损伤和胞质释放，从而防止DOX治疗期间PANoptosome的形成和PANoptosis。
• •
  心肌梗死（MI）：中药复方仙灵骨葆（XLGB）胶囊中的主要化合物可直接与NLRP3/Caspase-3/RIPK1相互作用，通过抑制PANoptosis保护心肌免受MI损伤。
• •
  心肌缺血再灌注（I/R）损伤：心肌I/R过程中，核心PANoptosome蛋白的表达呈时间依赖性上调。机械敏感离子通道Piezo1可能通过激活Caspase-8介导的PANoptosis加剧I/R损伤。Phloretin-hexose conjugate（PHC）可通过靶向并抑制ZBP1及其下游通路发挥心脏保护作用。

神经系统疾病

• •
  阿尔茨海默病（AD）：生物信息学分析已识别出AD患者中的关键PANoptosis基因，并在AD转基因小鼠中验证了其mRNA表达水平。研究提示AD的病理生理通路与PANoptosis相关。
• •
  脊髓缺血再灌注损伤（SCIRI）：缓释硫化氢（H₂S）供体GYY4137可通过下调关键PANoptosis相关蛋白，抑制过度活化的小胶质细胞介导的PANoptotic凋亡和神经炎症，减轻脊髓神经元损失。
• •
  青光眼：抑制动力相关蛋白1（Drp1）可通过调节Caspase-3、NLRP3和RIPK介导的通路来调控视网膜神经节细胞（RGCs）中的PANoptosis。褪黑素可通过抑制NLRP3、ASC、cleaved Caspase-1、GSDMD等的表达，在急性高眼压（AOH）模型中通过抑制视网膜组织中的PANoptosis发挥神经保护作用。

眼部疾病

• •
  HSV-1诱导的角膜炎（HSK）：HSV-1可激活与凋亡、焦亡和坏死性凋亡相关的信号通路，表明发生了PANoptosis。删除AIM2和ZBP1可显著降低这些细胞死亡通路关键标志物的表达。
• •
  糖尿病视网膜病变（DR）：慢性高血糖诱导的氧化应激和炎症因子与PANoptosis密切相关。已通过机器学习算法识别出6个与PANoptosis相关的枢纽基因。Dickkopf相关蛋白1（DKK1）可通过抑制cleaved GSDMD、Caspase-3和RIPK3等关键标志物，有效抑制链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠视网膜组织中的PANoptosis。
• •
  视网膜I/R损伤：在小鼠视网膜I/R损伤模型中观察到凋亡标志物Caspase-3、焦亡标志物GSDMD和坏死性凋亡标志物MLKL的显著上调，提示急性高眼压可能与PANoptosis相关。
• •
  真菌性角膜炎（FK）：烟曲霉感染后，由AIM2、pyrin和ZBP1介导的PANoptosis通路在小鼠角膜组织中被激活，导致大量促炎细胞因子（如IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-17A, TNF-α）释放，与FK的免疫病理进展相关。

PANoptosis与肿瘤

PANoptosis在一定程度上抑制肿瘤细胞的生长，并复杂地参与肿瘤的发生、侵袭和转移。

• •
  胃癌：研究人员分析了不同的PANoptosis模式，并构建了PANscore系统来量化胃癌患者的PANoptosis特征。较高的PANscore往往与免疫检查点表达降低、转化生长因子-β（TGF-β）水平升高、癌症相关成纤维细胞（CAF）浸润加剧和M2型巨噬细胞聚集增加相关。
• •
  结直肠癌：干扰素调节因子1（IRF1）已被确定为抑制结直肠癌发展的PANoptosis关键介质。IRF1缺陷小鼠表现出对结直肠肿瘤发生的高度易感性。
• •
  乳腺癌：癌症相关成纤维细胞（CAF）来源的白细胞介素-6（IL-6）通过JAK-STAT3信号通路上调细胞死亡相关分子的表达，与TNF-α等额外的死亡信号协同诱导PANoptotic细胞死亡。
• •
  前列腺癌：放射疗法等基因毒性治疗诱导的DNA双链断裂可被ZBP1识别。ZBP1激活后作为中心支架，将RIPK1、RIPK3、Caspase-8和NLRP3炎性体亚基等关键组分招募并组装成PANoptosome，不可逆地启动PANoptosis，有效清除前列腺癌细胞。基于PANoptosis的签名可用于预测患者预后和免疫治疗反应。

总结与展望

PANoptosis作为一种新兴的、高度互联的PCD形式，在感染、癌症、神经退行性疾病和炎症性疾病等多种疾病的发病机制中扮演着关键角色。尽管针对PANoptosis的靶向调控显示出巨大的治疗潜力，但仍面临诸多挑战，如其精确分子机制、PANoptosome中蛋白质的具体功能尚未完全阐明，以及其与放疗、化疗、免疫治疗等其他治疗方式的关系有待充分探索。未来对其分子和调控机制的深入探索有望为多种疾病背景下的临床管理开辟新的治疗途径和策略。