Nature Aging：谵妄与痴呆症有着共同的风险因素

　　

谵妄（delirium）是一种突发性的认知功能改变，常见于住院的老年患者。它发病迅速，通常持续数小时至数天，特征为注意力不集中、认知功能下降和意识水平波动。

不过，尽管这种疾病给医疗体系带来了沉重负担，但目前对其遗传和生物学机制的了解仍十分有限，这阻碍了疾病预测、预防和治疗方面的个性化行动。

近日，英国爱丁堡大学的研究人员通过大规模荟萃分析，揭示了阿尔茨海默病相关基因APOE可作为谵妄的风险因素，并通过血浆蛋白的分析发现了潜在的蛋白标志物。

这篇题为“Dissecting the genetic and proteomic risk factors for delirium”的论文于11月24日发表在《Nature Aging》杂志上，为谵妄的发病机制提供了新线索。

爱丁堡大学罗斯林研究所的Albert Tenesa教授及其团队在文中写道：“我们的研究结果有助于深入了解谵妄的病因，或将指导临床相关生物标志物的深入研究。”

在这项研究中，研究人员首先整合了英国生物样本库、芬兰基因组计划、All of Us研究计划等项目的近110万名参与者的数据，开展了一项多祖先的谵妄全基因组关联研究（GWAS）。研究是基于参与者的芯片分析、全基因组测序或推断基因型数据。

通过分析11,931名谵妄患者与超百万名健康对照的遗传模式，研究人员发现APOE-ε4单倍型与谵妄之间的关联性最强，这一效应在调整痴呆症诊断因素后仍存在。

第一作者、爱丁堡大学罗斯林研究所的Vasilis Raptis表示：“这项研究提供了目前为止最有力的证据，证明谵妄具有遗传因素。下一步，我们将探究脑细胞中的DNA修饰和基因表达变化如何诱发谵妄。”

在此基础上，研究人员基于GWAS汇总统计数据开展了多性状分析，以探索谵妄与阿尔茨海默病之间的遗传重叠。结果突出了APOE基因座以及另外五个与谵妄相关的基因座，位于CR1、BIN1、CLU、MS4A4A或TOMM40基因内部或附近。

之后，他们还对541名欧洲裔谵妄患者及32,111名健康对照的2,919种血浆蛋白进行蛋白质组关联研究，追踪到109种与谵妄存在显著关联的血浆蛋白，其关联性可达数年。

研究人员报告称：“与英国生物样本库中长达16年的谵妄发生相关的血浆蛋白揭示了蛋白标志物，它们与大脑脆弱性、炎症和免疫反应相关。”

此外，通过孟德尔随机化分析、蛋白质数量性状位点分析、共定位分析及可成药性分析，他们指出了潜在的药物靶点，比如参与他汀类药物代谢的高密度脂蛋白相关酶PON3蛋白。

Tenesa教授指出：“这不仅为谵妄本身的研究开辟了新途径，也为探索谵妄与未来痴呆症风险之间的重要关联提供了新方向。”