肾上腺髓质素通过重塑免疫微环境来调控肝细胞癌的治疗耐药性

《Frontiers in Genetics》：Adrenomedullin orchestrates treatment resistance in hepatocellular carcinoma via immune microenvironment remodeling

本研究通过整合单细胞RNA测序与多组学数据，揭示了肝癌TACE治疗抵抗与scPAS+细胞亚群及ADM介导的血管生成/免疫抑制机制密切相关，并证实ADM靶向治疗可逆转索拉非尼耐药。结论指出ADM可作为治疗靶点，scPAS+亚群为预后标志物及精准治疗新靶点。

　　
肝癌细胞癌（HCC）作为全球第三大癌症致死病因，其治疗抵抗问题长期困扰临床。近年研究显示，TACE（经导管动脉化疗栓塞）虽能暂时缩小肿瘤体积，但约37%-49%患者出现治疗抵抗，这与其复杂的肿瘤细胞异质性和免疫微环境调控密切相关。本文通过整合多组学数据和单细胞转录组测序技术，首次系统揭示了TACE抵抗的分子机制网络，并鉴定出关键调控因子ADM（肾上腺髓质素）。

研究团队构建了包含75名患者的多组学数据库，涵盖TCGA-LIHC肿瘤基因组图谱和GEO公共数据库的多个验证队列。通过单细胞转录组测序技术，从199,856个高质量细胞中识别出scPAS+细胞亚群，该亚群具有显著的糖酵解增强、缺氧应答和上皮-间质转化（EMT）特征。关键发现包括：

1. **代谢重编程机制**：scPAS+细胞过度表达HK2（己糖激酶2）和LINC00221（长链非编码RNA），形成糖代谢增强与脂肪酸氧化补偿的双轨机制。这种代谢适应性使细胞在TACE诱导的缺血微环境中仍能维持增殖能力，而scPAS-细胞因无法快速切换代谢模式而更易凋亡。

2. **ADM轴的耐药调控**： ADM作为跨细胞信号分子，通过激活内皮细胞cAMP/PKA通路，促进血管生成和微环境重塑。在动物模型中，ADM敲除显著增强了索拉非尼的抑癌效果，同时抑制细胞迁移和侵袭。临床数据显示，ADM高表达患者的5年生存率较低表达组下降42%。

3. **免疫抑制网络构建**：scPAS+细胞分泌的ADM能招募MDSC（髓系来源抑制细胞）和TREM2+巨噬细胞，形成"血管新生-免疫抑制"协同效应。这种微环境重塑不仅促进肿瘤细胞转移，还通过IL-10/TGF-β通路抑制CD8+ T细胞活性，形成免疫耐受状态。

4. **CREB3的转录调控枢纽**：单细胞RNA网络分析发现，转录因子CREB3通过调控M17模块（包含TIMP1、TSPAN8等基因）维持scPAS+细胞的自我更新能力。动物实验证实，CREB3抑制剂可阻断ADM诱导的血管新生和免疫抑制。

临床转化方面，研究建立了ADM表达水平与TACE及索拉非尼疗效的相关性模型（AUC=0.707）。对于ADM阳性患者，联合ADM靶向治疗（如ADM单抗或ADC药物）可使TACE治疗有效率提升至68%，显著优于单纯TACE治疗（P<0.001）。此外，scPAS评分联合ADM检测能将预后分层准确率提升至89%，为精准治疗提供可靠依据。

该研究首次完整揭示TACE耐药的分子调控网络，发现ADM在"代谢适应-血管新生-免疫抑制"三个层面的核心作用。临床验证显示，ADM表达水平与患者治疗反应存在强相关性（r=0.82），这为开发基于ADM的预后标志物和治疗靶点提供了新思路。后续研究建议采用ADM靶向药物联合TACE/免疫检查点抑制剂的三联疗法，特别适用于初始治疗抵抗患者。这一发现不仅补充了传统HCC治疗理论，更为个体化治疗方案的制定提供了分子层面的决策依据。