表观遗传衰老时钟与心血管事件结果：MESA研究的结果

心血管疾病中DNA甲基化年龄时钟（GrimAge）与年龄加速度的关联分析，基于MESA队列1264名参与者数据，显示GrimAge在调整传统风险因素后仍显著增加复合心血管疾病和脑卒中风险，且心肌梗死风险在基线钙化评分>0的人群中更明显。年龄加速度的关联较弱。研究强调表观遗传时钟可能作为传统风险补充，但需更多人群验证。

　　
本研究基于多民族心血管疾病队列（MESA），探讨DNA甲基化时钟（GrimAge）与年龄加速（生物年龄超过实际年龄的部分）对心血管事件的影响，以及与亚临床动脉钙化（CAC）的交互作用。研究纳入1264名平均年龄69岁的参与者，追踪至2019年，发现生物年龄加速与多种心血管结局存在独立关联，且与亚临床斑块状态存在交互效应。

**研究背景与意义**
心血管疾病仍是全球主要死因，传统风险因素（高血压、糖尿病等）虽受关注，但无法完全解释疾病异质性。近年来，表观遗传学研究发现DNA甲基化模式可反映生物年龄，其加速衰老现象（即生物年龄与实际年龄不符）可能成为新的预测工具。已有研究显示甲基化时钟与心血管死亡风险相关，但关于具体事件（如心肌梗死、心衰亚型）的关联机制，以及与亚临床指标（如CAC）的交互作用仍不明确。本研究旨在填补这些知识空白。

**研究方法与设计**
采用回顾性队列研究，对象为MESA研究中2010-2012年基线期检测DNA甲基化的1264人。生物年龄指标选用GrimAge（基于全基因组DNA甲基化水平计算）和年龄加速（GrimAge与实际年龄的差值）。主要终点包括复合心血管事件（心肌梗死、冠心病、脑卒中、心衰）、单中心事件（如HFmrEF亚型心衰）及CAC分层分析。数据经多因素调整（人口学特征、行为习惯、共病、用药情况），并采用Cox比例风险模型分析关联性。

**核心发现**
1. **生物年龄与整体心血管风险**
- GrimAge显著增加复合心血管事件风险（HR=1.05，95%CI 1.02-1.08），独立于传统风险因素（高血压、糖尿病、吸烟等）。
- 年龄加速未显示独立关联，提示GrimAge可能综合了实际年龄和累积暴露（如吸烟、炎症）的影响。

2. **亚临床钙化的调节作用**
- 在CAC阳性（存在动脉斑块）人群中，GrimAge使心肌梗死风险增加9%（HR=1.09），但CAC阴性人群未观察到显著关联。
- 冠心病风险在CAC>300组别中达4.54倍（HR=4.54），提示生物年龄可能加速已有动脉粥样硬化斑块的临床转化。

3. **心衰亚型的差异关联**
- GrimAge与HFmrEF（部分心衰亚型）风险显著相关（HR=1.31），但未影响HFrEF（射血分数降低型心衰）和HFpEF（射血分数保留型心衰）。
- 这种差异可能与HFmrEF的炎症驱动机制相关，而HFrEF更直接受缺血损伤影响。

4. **与脑卒中的强关联**
- GrimAge独立预测脑卒中风险（HR=1.08），且调整后发现其效应不受传统风险因素干扰，提示生物年龄可能反映血管内皮整体老化状态。

**机制与临床启示**
1. **潜在生物学机制**
- **累积暴露假说**：高GrimAge人群可能长期暴露于吸烟、肥胖、高血压等，导致DNA甲基化异常（如衰老相关基因如MT-ND2、CER1甲基化升高）。
- **亚临床病变进展**：CAC阳性者普遍存在亚临床动脉粥样硬化，GrimAge可能加速斑块内氧化应激或钙化进程，触发急性事件（如心肌梗死）。
- **表观遗传-免疫轴**：加速衰老可能通过激活促炎免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞）影响血管健康，尤其是HFmrEF与系统性炎症相关。

2. **临床应用价值**
- **分层管理**：对CAC阳性人群，GrimAge可辅助识别高危个体，指导强化干预（如他汀类药物、抗炎治疗）。
- **动态监测**：生物年龄随时间变化可能反映干预效果，例如生活方式改善后甲基化水平回落。
- **替代指标探索**：在传统评分（如ASCVD）基础上加入生物年龄指标，可能提高风险评估精度。

3. **研究局限性**
- **单时间点测量**：DNA甲基化仅在基线期评估，无法捕捉动态变化。未来需追踪甲基化水平随时间的演变及其与事件的关联。
- **样本多样性限制**：未纳入中国裔人群（因抽样设计差异），可能影响结果的普适性。
- **终点事件数量**：脑卒中和心衰亚型事件较少（如HFmrEF仅25例），需更大队列验证。

**未来方向**
1. **纵向研究设计**：需在基线外重复测量DNA甲基化，评估生物年龄动态变化与事件风险的关系。
2. **跨人群验证**：重点补充高加索人群和亚洲人群数据，特别是东亚人群因基因背景差异可能影响甲基化时钟效能。
3. **干预研究**：验证生活方式干预（如地中海饮食、运动）是否能逆转GrimAge加速，或结合CAC筛查制定精准预防策略。

**总结**
本研究首次在多民族队列中系统揭示GrimAge与心血管事件的分层关联，证实其在亚临床斑块存在人群中的独立预后价值，为表观遗传时钟的临床转化提供了重要证据。未来需通过更精细的队列设计和机制研究，明确生物年龄作为独立风险因子的生物学基础，并探索其与影像学指标（如CAC）的联合应用模式。