整合血管老化与遗传风险：估计的脉波速度与遗传易感性对冠状动脉疾病的综合影响

《Journal of the American Heart Association》：Integrating Vascular Aging and Genetic Risk: The Combined Impact of Estimated Pulse Wave Velocity and Genetic Predisposition on Coronary Artery Disease

血管老化标志物ePWV与遗传风险因素（PRS、ApoE ε4）共同影响冠心病风险，存在显著的种族和性别差异。高ePWV（≥10 m/s）群体CAD风险增加50%（HR 1.50），且与PRS、ApoE ε4存在交互效应：白人女性高PRS与高ePWV组合风险降低，黑人男性ApoE ε4与高ePWV组合风险升高。中介分析显示血脂变化（TC/HDL-C、总胆固醇）介导ePWV与CAD的关联。研究强调精准预防需整合血管健康与遗传风险评估，尤其关注高危亚群（如黑人男性）。

　　
该研究基于美国卫生与退休人员研究（HRS）的队列数据，系统探讨了脉搏波速度（ePWV）与遗传风险因素（包括多基因风险评分PRS及载脂蛋白E ApoE基因型）在冠心病（CAD）发生中的交互作用，并进一步揭示了种族与性别差异对风险的影响机制。研究样本包含5856名无基线CAD的参与者（白人4741例，黑人1115例），通过多阶段筛选排除基线CAD患者及数据缺失者，最终纳入分析5856例。随访周期覆盖2010至2020年，共观察到502例CAD事件（发生率8.57%）。

### 一、核心发现与机制解析
1. **ePWV作为独立风险因子**
研究证实ePWV≥10m/s的群体较<10m/s组呈现显著更高的CAD风险（HR=1.50，95%CI 1.25-1.81，P<0.001），且这一关联在多因素调整模型中仍保持稳定。该结果与既往关于动脉硬化与心血管事件关联的研究一致，但首次通过大样本队列数据验证了ePWV对CAD发生风险的直接预测作用。

2. **遗传风险的调节效应**
- **PRS与ePWV的交互作用**：在白人群体中，高PRS与高ePWV的联合效应呈现反向调节趋势（HR=0.54，P=0.048），提示遗传风险可能通过补偿机制降低动脉硬化带来的CAD风险。这种交互作用在女性中尤为显著，可能与女性对心血管风险因素更敏感的生理响应有关。而黑人群体中未观察到此交互效应，可能与遗传背景差异相关。
- **ApoE ε4基因的协同作用**：在黑人男性亚组中，ApoE ε4携带者同时存在高ePWV时，CAD风险较基线人群增加3.18倍（95%CI 0.72-14.05，P=0.126），且交互效应显著（RERI=1.37，P=0.042）。这一发现提示特定基因型与血管老化指标的协同效应可能加剧黑人男性群体的CAD风险。

3. **中介机制探索**
研究发现总胆固醇（TC）和HDL-C的动态变化（基线至随访期间的变化量）可部分解释ePWV与CAD的关联（分别介导5%和7%的总效应）。值得注意的是，HDL-C的动态升高反而显示正向中介作用，可能反映血管硬化环境下HDL的 cardioprotective 机制被削弱，导致即使HDL水平上升仍无法抵消动脉损伤的进展。

### 二、种族与性别差异的深层启示
1. **种族特异性遗传风险响应**
白人群体中PRS与ePWV的交互效应显著（P=0.006），而黑人群体中未发现类似关联。这可能与种族间遗传 architectures差异有关：白人群体中PRS与CAD的关联性更强，而黑人群体中ApoE ε4与ePWV的协同效应更为突出，提示不同种族需采用差异化的遗传风险评估模型。

2. **性别特异性调节路径**
- **女性亚组**：高PRS与低ePWV的联合暴露显著降低CAD风险（HR=0.40，P=0.029），提示遗传风险可能通过强化血管保护机制（如改善内皮功能）间接抑制动脉硬化进程。这一发现与雌激素对心血管的的保护作用可能存在关联。
- **男性亚组**：未发现PRS与ePWV的交互效应，但高ePWV仍保持显著独立风险（HR=1.13，P<0.001），提示男性心血管风险更依赖血管老化指标，而非遗传风险的调节作用。

3. **ApoE基因型的种族差异效应**
在黑人群体中，ApoE ε4携带者的高ePWV状态使CAD风险倍增（HR=2.62，P=0.032），而ε2携带者未显示此类关联。这与ε4基因型可能通过加速LDL代谢异常（如LDL-C水平升高与HDL-C逆向调节）加剧血管炎症反应有关，提示在黑人群体中需重点关注ε4携带者的血管健康指标。

### 三、临床转化价值与实践建议
1. **分层预防策略**
- 对白人女性群体，建议优先监测PRS水平，当PRS处于高危区间时，即使ePWV处于临界值（<10m/s），仍需强化心血管风险评估。
- 对黑人男性群体，需建立ApoE ε4基因型与ePWV联合评估体系，该人群的血管老化进程可能与其遗传背景存在协同放大效应。

2. **动态生物标志物监测**
研究证实TC/HDL-C比值和HDL-C的动态变化（基线至随访期间的变化量）对风险预测具有更高敏感性。建议临床实践中采用纵向追踪方式，每3-5年更新一次血脂谱数据，以更精准捕捉血管老化进程中的代谢异常。

3. **精准干预靶点**
在黑人男性群体中，针对ε4携带者可开展早期血管健康干预（如他汀类药物联合生活方式管理），重点改善LDL代谢异常和动脉弹性指标。对于白人女性，建议将PRS纳入心血管风险评估模型，制定基于遗传背景的个体化管理方案。

### 四、研究局限与未来方向
1. **方法学局限**
- ePWV测量依赖标准化操作流程，但研究未完全排除测量误差对结果的潜在影响。
-PRS计算基于2011年GWAS数据，可能未涵盖最新遗传发现，导致对黑人群体遗传风险的预测能力受限。

2. **机制研究缺口**
尽管中介分析揭示了血脂代谢的中介作用，但未涉及炎症因子（如IL-6、TNF-α）或血管内皮功能（如硝酸甘油介导的血管舒张）的动态变化，未来需结合多组学数据深化机制解析。

3. **应用场景拓展**
研究样本以50岁以上人群为主，未充分探索青年群体（如40-50岁）的遗传-血管交互效应。建议后续研究纳入更广泛年龄段的队列，特别是关注遗传风险高但尚未出现血管硬化症状的亚健康人群。

### 五、公共卫生政策启示
1. **风险评估工具优化**
建议将ePWV与PRS结合生成复合风险评分（如ePWV×PRS），并开发基于种族和性别的动态预测模型。对于黑人男性，可单独设置ε4基因型的高危阈值（如ePWV≥12m/s且ε4阳性）。

2. **预防策略分层实施**
- 对白人女性群体，当PRS处于高危且ePWV<10m/s时，可延长心血管筛查间隔（如从5年延长至10年）。
- 对黑人男性群体，ε4携带者且ePWV≥12m/s者建议每年进行冠脉CTA检查，并优先纳入强化降脂治疗队列。

3. **基因-环境交互研究**
需要开展多中心队列研究，特别关注黑人男性群体中高PRS与ε4阳性的交互效应，结合环境暴露（如空气污染、职业噪声）进行综合风险评估。

本研究为心血管精准医学提供了重要证据：动脉老化标志物（ePWV）与遗传风险（PRS/ApoE）的交互作用具有显著的种族和性别差异，这要求我们在临床实践中建立差异化的风险评估和干预体系。后续研究应着重探索这些交互作用的生物通路机制，并验证干预策略的有效性。