低气压缺氧通过上调Plin2基因，干扰小鼠棕色脂肪的产热功能

《DIABETES OBESITY & METABOLISM》：Hypobaric hypoxia disrupts brown adipose thermogenic function in mice via Plin2 upregulation

高海拔低氧环境下小鼠棕色脂肪组织（BAT）产热功能受损，通过乳酸/PPARγ-Plin2通路抑制脂解和产热。方法：小鼠暴露于常氧或模拟6000米低氧环境30天，评估BAT脂滴、脂质含量及产热基因表达，结合冷暴露和β3-肾上腺素激动剂CL316243干预。结果：低氧组BAT脂滴体积增大（387.4±31.91 μm2 vs 142.7±15.52 μm2），脂质堆积增加，产热响应及基因表达受抑制。机制：低氧升高乳酸水平，激活PPARγ并上调Plin2，导致脂解障碍。结论：发现高海拔代谢紊乱新机制，Plin2轴或为治疗靶点。

　　

摘要

目的

高海拔环境以低压性缺氧为特征，对生理机能构成重大挑战。虽然已知与肥胖相关的缺氧会通过抑制脂质分解和产热作用损害棕色脂肪组织（BAT）的功能，但低压性缺氧是否同样会损害BAT的功能仍不清楚。我们假设，与肥胖相关的缺氧不同，低压性缺氧通过一种涉及Plin2上调的独特机制来干扰BAT的产热功能。

方法

小鼠分别暴露于常氧或低压性缺氧环境（模拟海拔6000米、氧气浓度9.2%）30天。通过分析脂滴大小、脂质和甘油三酯含量以及产热蛋白的表达来评估BAT的功能。进一步对暴露于常氧或低压性缺氧环境30天后的小鼠进行冷刺激处理（2天）或给予β3-肾上腺素能激动剂CL316243处理（3天），以评估其产热能力。同时通过差异蛋白质组学和体外实验探索潜在的分子机制。

结果

在低压性缺氧30天后，小鼠的体重下降（常氧组：26.64±0.91克 vs. 低氧组：21.94±0.79克，p = 0.002），但BAT中的脂滴增大（142.7±15.52微米2 vs. 387.4±31.91微米2，p < 0.001），并且脂质积累增加。与常氧组相比，低氧组小鼠在冷刺激和β3-肾上腺素能刺激下的产热反应受损，表现为产热相关基因表达下降。从机制上看，低压性缺氧提高了乳酸水平并上调了PPARγ，进而增强了Plin2的表达，最终导致脂质分解受损和产热功能下降。

结论

我们发现了一个新的缺氧-乳酸/PPARγ-Plin2通路，该通路在低压性缺氧条件下将体重减轻与BAT的产热功能分离。这一通路为对抗高海拔暴露引起的代谢功能障碍提供了一个此前未被认识的治疗靶点。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

同行评审

本文的同行评审历史信息可访问 https://www.webofscience.com/api/gateway/wos/peer-review/10.1111/dom.70371。

数据可用性声明

本研究的所有数据均包含在论文和补充材料中。如需更多数据，可向通讯作者提出合理请求。