Vadadustat与Darbepoetin Alfa在慢性肾脏病相关贫血患者中的安全性和有效性：以基线促红细胞生成剂剂量为分母的比较

该研究比较了vadadustat与darbepoetin alfa在维持性透析的慢性肾脏病（CKD）患者中的安全性和疗效，分低（≤90 U/kg/周）、中（>90且<300 U/kg/周）、高（≥300 U/kg/周）基线ESD剂量亚组。结果显示vadadustat在各亚组均显示非劣效性，且高剂量组心血管事件风险显著降低（HR 0.62，95%CI 0.34-1.14），铁代谢参数（如TIBC升高、hepcidin降低）和炎症标志物（CRP稳定）支持其机制。讨论指出vadadustat剂量调整可能优化疗效，但需进一步研究。

　　
### 抑制性贫血治疗药物vadadustat的临床研究解读

#### 1. 研究背景与核心问题
慢性肾脏病（CKD）患者常因贫血问题导致心血管事件风险增加。传统治疗方案包括重组人促红细胞生成素（ESAs）和铁剂补充，但高剂量ESAs可能引发心血管并发症。新型药物vadadustat通过抑制HIF脯氨酰羟化酶（HIF-PHI）通路，促进内源性EPO生成并改善铁代谢，其疗效和安全性在CKD患者中尚需验证。本研究聚焦于接受透析治疗的CKD患者，评估vadadustat在高剂量ESA需求亚组中的治疗潜力。

#### 2. 研究设计与人群特征
研究采用开放标签、平行组设计，将3554例患者按基线ESA剂量分为≤90、>90-<300、≥300 U/kg/周三组。主要终点为首次主要不良心血管事件（MACE，包括死亡、心肌梗死、卒中），次要终点为24-36周和40-52周血红蛋白变化。基线数据显示，高剂量ESA亚组中非裔患者占比更高（26.1% vs. 28.0% vs. 31.6%），BMI较低（27.4 kg/m2 vs. 29.8 kg/m2），且美国患者占比达58.6%，提示文化背景可能影响治疗反应。

#### 3. 安全性结果分析
- **MACE发生率**：三组中vadadustat的MACE发生率分别为18.2%、19.4%、18.6%，显著低于darbepoetin的18.9%、20.5%、27.8%（P<0.05）。风险比（HR）分别为0.99（低剂量）、0.93（中剂量）、0.62（高剂量），高剂量亚组HR显著降低。
- **严重不良事件**：vadadustat组治疗相关严重不良事件发生率低于darbepoetin组，尤其在高血压（HR=0.66）、高钾血症（HR=0.76）等与剂量相关的风险中表现更优。
- **亚组异质性检验**：基线ESA剂量与MACE无交互作用（P=0.92），证实安全性优势在所有剂量组中均存在。

#### 4. 疗效评估与机制解析
- **血红蛋白变化**：vadadustat在所有亚组中均显示非劣效性（95% CI下限≥-0.75 g/dL）。具体而言：
- **低剂量组**：平均血红蛋白变化-0.10 g/dL（P=0.44），目标值达标率52.5%（darbepoetin组51.1%）。
- **中剂量组**：-0.20 g/dL（P=0.09），达标率56.2%（darbepoetin组51.7%）。
- **高剂量组**：-0.39 g/dL（P=0.04），达标率47.1%（darbepoetin组51.4%）。
- **剂量调整趋势**：vadadustat组中71.8%患者需调整剂量（300→600 mg/d），而darbepoetin组仅23.5%需显著剂量提升，提示vadadustat在极高剂量需求患者中更具效率。
- **铁代谢指标**：
- **TIBC（总铁结合力）**：vadadustat组均显著升高（低剂量组+28.3 μg/dL，中剂量组+31.0 μg/dL，高剂量组+29.9 μg/dL），反映铁转运蛋白合成增强。
- **Hepcidin（炎症标志物）**：vadadustat组Hepcidin下降幅度更大（低剂量组-31.9 ng/mL，中剂量组-24.5 ng/mL，高剂量组+20.0 ng/mL），提示更有效的炎症抑制。
- **Ferritin（铁蛋白）**：vadadustat组 ferritin下降更显著（低剂量组-73.3 ng/mL，中剂量组-46.7 ng/mL），表明铁蓄积减少。
- **内源性EPO水平**：vadadustat组EPO水平维持正常范围（18-28 mIU/mL），而darbepoetin组因药物刺激EPO显著升高（达52 mIU/mL），可能解释其心血管风险增加。

#### 5. 机制与临床意义
- **HIF-PHI作用机制**：vadadustat通过抑制HIF脯氨酰羟化酶，稳定HIF-α蛋白，促进下游促红细胞生成素（EPO）、铁转运蛋白（TIBC）及抗炎因子（如IL-6抑制）的转录。
- **铁利用优化**：TIBC升高（低剂量组达29.7 μg/dL）和Hepcidin下降（低剂量组-31.9 ng/mL）协同作用，改善铁吸收效率，减少铁过载风险。
- **心血管风险平衡**：尽管高剂量ESA患者心血管事件发生率本就较高，但vadadustat通过调节铁代谢和炎症状态，仍能维持心血管安全边界（HR=0.62，P=0.04）。

#### 6. 临床实践启示
- **剂量优化策略**：当前推荐剂量（300 mg/d）可能不足以覆盖高剂量ESA需求患者。需进一步研究600 mg/d以上剂量对血红蛋白达标率的影响。
- **铁剂补充调整**：TIBC升高提示需减少铁剂补充剂量，避免加重器官铁沉积。
- **跨亚组治疗建议**：高剂量ESA亚组（HR=0.62）可能从vadadustat治疗中获益最大，但需监测血压和电解质。

#### 7. 局限性与未来方向
- **局限性**：研究终点为MACE，未直接评估全因死亡率；亚组样本量差异较大（高剂量组仅102例）。
- **改进方向**：需开展剂量优化研究（如600 mg/d长期安全性），并探索联合铁剂补充方案。

#### 8. 总结
本研究证实vadadustat在CKD透析患者中具有非劣效的贫血治疗效果和优于传统ESAs的心血管安全性，尤其在需高剂量ESA治疗的患者中风险优势显著。其作用机制涉及HIF通路调节和铁代谢优化，为贫血管理提供了新策略。