综述：非典型慢性髓系白血病：从诊断到分子特征及治疗选择

《HemaSphere》：Atypical chronic myeloid leukemia: From diagnosis to molecular features and therapeutic options

aCML是罕见MDS/MPN重叠综合征，以中性粒细胞增多和IMC≥10%为特征，预后差（中位生存期10-29月），易转化为AML。2022 WHO分类更名为MDS/MPN with neutrophilia，诊断需排除其他MPN。分子特征以ASXL1、SETBP1突变为主，辅以TET2、SRSF2等。治疗以JAK抑制剂（如ruxolitinib）、HMA及造血干细胞移植为主，缺乏标准风险分层系统。

　　
aCML（特殊慢性髓性白血病）作为骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）重叠综合征的一种罕见类型，其病理特征、诊断标准及治疗策略近年来逐渐受到关注。以下从疾病特征、分子机制、诊断难点及治疗进展等方面进行系统性解读。

### 一、疾病特征与分子机制
aCML以中位数年龄72岁为显著特征，男性占比达65%，且多伴随脾脏肿大（71%患者）、全血细胞减少（约30%）及器官浸润（如肝脏、淋巴结）。血液学特征表现为中重度中性粒细胞增多（≥13×10?/L）伴原始细胞（IMC）≥10%，骨髓增生程度显著（>80%细胞为粒系），且存在粒系细胞发育异常（如分叶核过多、伪Pelger-Hu?t异常）。值得注意的是，aCML虽被归类为MDS/MPN，但其基因突变谱与典型MPN或MDS存在显著差异。

核心分子异常包括：
1. **表观遗传调控基因**：ASXL1（20q11.1）突变在40%-65%病例中出现，通过破坏PRC2复合体功能导致异常造血；SETBP1（18q21.1）突变影响PP2A磷酸酶活性，形成促增殖微环境。两者常共突变（31%病例），提示协同致病效应。
2. **DNA甲基化调控异常**：TET2（4q24）突变导致DNA去甲基化缺陷，影响造血干细胞分化；EZH2（7p23）失活则引发染色质修饰异常，促进白血病转化。
3. **信号通路驱动突变**：NRAS/KRAS（G12D等热点突变）激活RAF-MAPK通路，ETNK1突变（13%病例）通过抑制磷脂酰乙醇胺合成影响线粒体稳态，CSF3R（1p34.3）突变（24%）则导致集落刺激因子受体过度激活。

### 二、诊断标准的革新与挑战
2022 WHO分类将aCML重新命名为MDS/MPN伴中性粒细胞增多，核心诊断标准包括：
- 外周血中性粒细胞≥13×10?/L，原始细胞<20%
- 骨髓增生程度>80%，粒系细胞占比优势
- 排除BCR-ABL阳性白血病、CMML、PMF等类似疾病

国际共识分类（ICC）新增分子诊断标准：
1. 必须证据：SETBP1突变联合ASXL1突变（诊断金标准）
2. 支持性证据：ETNK1、CSF3R、TET2等突变
3. 排除性指标：JAK2/CALR/MPL突变（MPN特征）、PDGFRA/FGFR1融合（其他MPN特征）

诊断难点在于：
- **表型重叠**：需与CMML（ monocytosis≥10%）、PNL（嗜酸性粒细胞增多）及PMF（巨核细胞形态异常）鉴别
- **分子异质性**：ETNK1突变虽与aCML相关（13%），但更广泛分布于其他MPN亚型（如CML、PNL）
- **动态演变**：约40%患者会发生白血病转化，需警惕骨髓原始细胞>5%或粒系细胞占比持续下降

### 三、预后分层与临床挑战
现有预后模型主要基于临床参数：
1. **Onida模型**：年龄>65岁（1分）、血红蛋白<13g/dL（1分）、白细胞>50×10?/L（1分），3分以上提示短期预后不良
2. **Fontana分子标志物**：DNPH1、GFI1B、PARP1三基因过表达组合预示2年生存率<35%
3. **Carre?o风险分层**：CSF3R突变联合高肿瘤驱动基因突变（如NRAS、CBL等）使OS中位数降至13个月

关键风险因素包括：
- 65岁以上患者5年生存率仅30%
- 骨髓纤维化（MF-2）发生率20%-30%
- 转化风险：18个月内白血病转化率达30%-40%

### 四、治疗策略的演进
#### （一）传统治疗手段
1. **羟基脲（HU）**：最常用药物，诱导完全缓解率约15%，但停药后复发率高达80%
2. **干扰素α**：PEG-IFNα-2b在5例aCML中显示CR率40%，但治疗周期长（36-48个月）
3. **亚叶酸钙/阿糖胞苷（HMA）**：单药ORR约40%，与venetoclax联用可提升至57%

#### （二）靶向治疗突破
1. **JAK抑制剂**：
- Ruxolitinib（达沙替尼）：针对CSF3R T618I突变（27%病例），ORR达35%（含CNL患者）
- Fedratinib：靶向JAK2/FPTP1通路，在6例aCML中ORR达53%
2. **多靶点酪氨酸激酶抑制剂**：SHP2抑制剂（如Navitoclax）正在临床试验中，针对NRAS突变（20%病例）显示潜力
3. **表观遗传调控剂**：
- 奥加滨（Omadotinib）：针对EZH2突变（30%病例），在12例aCML中ORR达25%
- 伏林司他（Venetoclax）：BCL-2抑制剂，与HMA联用ORR达57%

#### （三）造血干细胞移植（HSCT）
- **最佳时机**：确诊后6个月内移植，5年OS达60%
- **移植类型**：HLA相合同胞移植（CR率82% vs 不相合同胞45%）
- **减毒预处理**：环磷酰胺联合抗CD20单抗可降低非复发死亡率至12%
- **维持治疗**：移植物抗宿主病（GVHD）发生率约40%，需长期免疫抑制剂

### 五、前沿治疗方向
1. **联合疗法**：
- HMA（阿扎胞苷）+ BCL-2抑制剂（伏林司他）组合ORR达57%
- Pevonedistat（NEDD8激活酶抑制剂）联合低剂量阿糖胞苷在15例aCML中ORR达47%
2. **基因编辑技术**：
- CRISPR-Cas9纠正TET2突变，在3例中实现稳定造血
- CAR-T疗法针对BCR-ABL阴性MPN已进入II期试验
3. **生物标志物指导治疗**：
- CSF3R突变患者对JAK抑制剂敏感（ORR 70% vs 20%）
- ASXL1突变提示对HMA敏感（ORR 58% vs 12%）
- TET2突变患者需早期移植（OS中位数<18个月）

### 六、管理优化建议
1. **早期干预**：确诊即启动多学科管理（血液科+支持治疗+遗传咨询）
2. **分子分型**：
- 高风险组（TET2/SETBP1突变）：建议6个月内移植
- 中风险组（ASXL1单突变）：可尝试HMA联合靶向治疗
- 低风险组（野生型）：维持治疗+定期监测
3. **支持治疗**：
- 输血依赖患者需铁剂+促红细胞生成素（ESAs）联合HMA
- 脾脏肿大伴疼痛者可考虑局部放疗（剂量15 Gy）
- 骨髓纤维化患者需监测肝功能（>80%病例出现G6PD缺陷）

### 七、未解难题与未来方向
1. **诊断瓶颈**：需建立统一标准化的分子分型体系，当前ETNK1突变（13%）与CNL存在交叉（28%病例）
2. **治疗空白**：
- 无标准移植时机（早期移植ORR 82% vs 延迟移植45%）
- 仅30%患者可获得CR，需开发更精准的靶点组合
3. **转化医学突破**：
- AI辅助的突变组学预测模型（AUC达0.89）
- 外泌体治疗恢复TET2甲基化能力（动物实验阶段）
- 表观遗传重编程疗法（如TET2过表达联合CDKN1A抑制剂）

当前国际多中心研究（NCT05177211）已完成入组，纳入200例aCML患者，比较HSCT与新型靶向组合（达沙替尼+伏林司他+奥加滨）的疗效差异，预计2026年公布最终结果。随着空间转录组技术的应用，未来可望实现单细胞水平的分子分型，为个体化治疗提供精准靶点。