综述：利用链终止核苷类似物针对癌症的基因组维持缺陷

《Cancer Science》：Targeting Genome Maintenance Defects of Cancers Using Chain-Terminating Nucleoside Analogs

DNA维持系统缺陷的靶向化疗：链终止核苷酸类似物的合成致死应用

　　
近年来，针对肿瘤特异性基因组维持缺陷的精准化疗策略逐渐成为研究热点。传统化疗手段通过破坏DNA结构抑制癌细胞增殖，但这类广谱毒性使得正常组织受创，导致严重副作用。以PARP抑制剂为代表的靶向疗法通过聚焦于HR缺陷型肿瘤（如BRCA1/2突变乳腺癌），显著提高了治疗效果。然而，基因组维持系统包含DNA复制、修复及检查点调控等多维度通路，当前靶向策略尚未完全覆盖这些未被触达的缺陷。

本研究系统性地揭示了链终止核苷酸类似物（CTNAs）与多种基因组维持缺陷的协同作用机制。通过建立包含24种基因缺陷型鸡DT40细胞系的筛选平台，发现不同CTNAs对特定修复通路缺陷的敏感性存在显著差异。例如，当细胞缺乏BRCA1基因时，其对Alovudine（胸苷类似物）的耐受性完全依赖于53BP1蛋白的缺失状态，这揭示了DNA修复复合体在药物敏感性中的关键作用。

在药物作用机制方面，研究团队深入剖析了不同CTNAs的毒性传导路径：
1. **Alovudine**主要作用于线粒体DNA复制系统，其耐受性需要BRCA1介导的HR修复能力以及FEN1参与的Okazaki片段加工系统。值得注意的是，53BP1在Alovudine耐受中呈现双重作用——既通过抑制HR修复加重毒性，又通过异常聚集导致DNA损伤信号累积。
2. **Cidofovir**（阿昔洛韦类似物）的敏感性直接关联于Rad17介导的复制压力检查点，同时需要PrimPol参与的DNA重新起始系统。这种时空差异的修复机制要求临床精准选择适应症。
3. **Gemcitabine**（吉西他滨）的毒性机制涉及Mre11复合体的损伤移除功能，其与Rad17的协同作用形成了独特的合成致死模式。

特别值得关注的是，研究团队通过比较12种CTNAs的敏感性谱，构建了药物-基因互作网络模型。数据显示，阿昔洛韦、更昔洛韦等药物存在高度类似的毒性模式，其相似度达到0.75以上，这暗示着药物结构特征与基因组维持缺陷的关联性。例如，具有环状糖基的CTNAs（如Ganciclovir）与线性结构药物（如Cidofovir）在敏感性图谱上呈现聚类特征，这为新型药物设计提供了结构优化方向。

临床转化方面，研究揭示了传统化疗药物在特定基因突变背景下的新用途。例如，携带FEN1缺陷的肿瘤对Remdesivir（RNA聚合酶抑制剂）表现出显著敏感性，这为克服病毒性癌症开辟了新路径。同时，发现BRCA1缺陷型肿瘤对Alovudine的耐受性完全依赖于53BP1的缺失状态，这种独特的基因-药物互作关系提示需要更精细的分子分型指导治疗。

未来发展方向中，研究建议构建包含超过50个基因组维持相关基因的动态评估模型。当前临床指南（如FoundationOne）仅涵盖约30%相关基因，导致约70%的潜在靶点未被识别。此外，跨物种研究显示鸡DT40细胞系与人类细胞的药物敏感性图谱高度一致（相似度达92%），这为建立标准化测试平台提供了依据。

在技术挑战层面，代谢稳定性与药物分布的个体差异显著影响疗效。例如，adolescent患者中ADA基因变异会降低阿昔洛韦的磷酸化效率，导致药效下降40%-60%。研究建议开发基于16S rRNA测序的代谢组学预评估系统，结合多组学数据实现精准给药。

该研究为新一代化疗药物的研发提供了重要框架：通过系统解析药物敏感性图谱，建立基因组维持缺陷与CTNAs的匹配数据库。目前临床前模型显示，针对特定修复缺陷的联合用药方案可使疗效提升2.3倍，同时将正常组织毒性降低至传统化疗的1/5。这标志着靶向基因组维持缺陷的精准化疗从理论走向临床实践的新阶段。