CRTC2 促进AML（急性髓系白血病）的进展，并介导由线粒体驱动的Venetoclax耐药性

《The FASEB Journal》：CRTC2 Promotes AML Progression and Mediates Mitochondrially-Driven Venetoclax Resistance

CRTC2通过调控凋亡和线粒体功能介导急性髓系白血病对Venetoclax的耐药性并协同增强疗效。摘要：

　　

摘要

急性髓系白血病（AML）是一种血液系统恶性肿瘤，其特征是髓系祖细胞的恶性增殖。尽管B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂Venetoclax（VEN）的引入显著改善了患者的预后，并使其成为一线治疗药物，但高药物耐药率和复发率仍然是主要的临床挑战。我们整合了RUNX3染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）数据与GAPIA2数据库，确定CRTC2为关键候选基因。随后，我们使用qRT-PCR比较了供体与AML患者之间的CRTC2表达水平。通过在不同细胞系中的敲低和过表达实验进一步验证了CRTC2在细胞凋亡中的作用。为了研究CRTC2对AML进展的影响，我们建立了基于细胞系的异种移植（CDX）模型。评估了骨髓和肝脏中人类CD45阳性（hCD45⁺）细胞的比例，并进行了HE染色和组织学检查以及外周血涂片分析。在探讨VEN耐药性方面，我们分析了临床样本中的CRTC2表达模式，并探索了CRTC2抑制剂与VEN联合使用的协同治疗效果。为进一步阐明潜在的分子机制，我们进行了线粒体功能测定并分析了与线粒体翻译相关的蛋白质。临床分析表明，CRTC2（RUNX3的下游靶点）的高表达水平与AML患者的不良预后显著相关。功能实验显示，CRTC2通过调节AML细胞中的细胞凋亡参与疾病进展。在CDX小鼠模型中，敲低CRTC2可延缓疾病进展。进一步的研究发现，AML细胞中CRTC2表达与VEN耐药性之间存在正相关关系，CRTC2的抑制能够增强VEN的细胞毒性作用。机制研究表明，线粒体活性的增加有助于VEN耐药性的产生，从而确定了克服药物耐药性的潜在分子靶点。CRTC2是AML中的关键调控因子，其高表达水平会促进疾病进展和VEN耐药性。抑制CRTC2可减少线粒体翻译和能量储备，提高AML细胞对VEN的敏感性。这些结果表明CRTC2是一个有前景的治疗靶点，并提出了一种克服VEN耐药性的新策略。

图形摘要

该图展示了我们如何整合生物信息学分析、体外和体内AML进展评估以及药物耐药性研究。结果证明，CRTC2直接参与调节AML细胞中的细胞凋亡。此外，CRTC2抑制剂APC与VEN联合使用能够协同抑制CRTC2-线粒体轴，从而逆转VEN耐药性。从机制上看，CRTC2通过调节线粒体功能和蛋白质翻译赋予细胞代谢灵活性，使细胞能够逃避VEN诱导的代谢崩溃，最终产生对VEN的耐药性。

披露

作者声明在本研究中未使用人工智能。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

数据可用性声明

可根据合理请求从通讯作者处获取支持本研究结果的数据。