设计了一种具有可调自组装能力的卷曲肽纳米粒子：通过非天然侧链修饰和静电屏蔽作用，形成了独特的有序纳米结构

《Soft Matter》：Designed coiled-coil peptide nanoparticles with tunable self-assembly: distinct ordered nanostructures via nonnatural side chain modification and electrostatic screening

肽自组装纳米结构通过非天然侧链修饰与静电调控实现液态晶体向多孔晶格转变。研究设计单电荷 bundlemers 并在13、19位引入疏水allyloxycarbonyl（alloc）基团，发现纯水中通过端到端堆积和静电排斥形成六方柱状液态晶体，而高盐（>0.5 M NaCl）条件下静电屏蔽使alloc驱动的疏水相互作用主导，组装为面心立方多孔晶格。通过SAXS、POM和TEM验证结构转变，表明疏水基团精准定位可有效调控自组装行为，为智能纳米材料设计提供新策略。

　　
本研究的核心在于通过非天然侧链修饰调控自组装纳米结构的多态性。研究者设计了一种新型单电荷肽自组装体系，即"bundlemers"四聚体结构，其通过特定位置的疏水侧链（alloc-protected lysine）引入，实现了在纯水与高盐溶液中分别形成液态晶体相与纳米孔隙晶格相的精准调控。

在材料设计层面，研究者创新性地将alloc修饰应用于纯电荷肽序列。这种化学修饰策略突破了传统电荷调控的局限，通过在疏水核心区特定位置引入保护性侧链，使肽颗粒既能保持原有的液态晶体组装能力，又能在电解质环境中触发新的纳米孔隙结构。特别值得注意的是，alloc修饰的位置选择（第13和19位氨基酸）与肽链的螺旋周期（七联重复序列）相匹配，这种空间匹配性确保了疏水基团在特定构象下才能有效作用。

实验验证部分，通过X射线散射（SAXS）和偏光显微镜（POM）等表征手段，系统展示了两种截然不同的自组装模式。在纯水中，疏水侧链因缺乏邻近颗粒的接触而无法发挥作用，此时电荷排斥效应主导，形成具有六方柱状排列特征的液态晶体相。这种相态表现出典型的长程有序特征，X射线衍射图谱中出现了尖锐的晶面衍射峰，偏光显微镜下观察到明显的双折射现象，证实了有序的二维层状结构。

当引入高浓度电解质（如1M NaCl）时，电介质效应显著削弱了表面电荷的排斥作用。此时，alloc修饰的疏水侧链成为主导组装力的关键因素。通过调控盐浓度，研究者成功实现了从液态晶体到纳米孔隙晶格的相变：在0.5M NaCl条件下，SAXS图谱中出现了新的衍射峰，对应于立方最密堆积结构；TEM图像显示颗粒间形成规则的三维网络，孔径分布与理论计算高度吻合。特别有趣的是，两种不同电荷量的肽序列（SC+6和SC+8）在高盐条件下均能形成类似的晶格结构，这揭示了疏水作用在纳米组装中的普适性。

该研究的关键突破在于揭示了环境参数调控自组装的物理机制。当盐浓度较低时（0.2M NaCl），电介质筛查不足以破坏液态晶体的层状排列，此时体系仍保持长程有序。但随着盐浓度的增加，Debye屏蔽长度缩短，疏水侧链的相互作用逐渐占据主导，促使颗粒从层状排列转变为三维网状结构。这种相变过程具有可逆性：通过溶剂交换和超声处理，晶格结构可重新转变为液态晶体相，为动态纳米结构的构建提供了新思路。

理论建模方面，研究者采用机器学习优化的粗粒度模型，成功模拟了两种自组装结构的形成机制。对于液态晶体相，模型显示颗粒以端对端方式排列成六方柱状链，层间通过电荷排斥保持稳定。而在晶格相中，疏水侧链的定向排列迫使颗粒以立方最密堆积方式组装，形成具有特定孔径分布的三维网络。这种理论-实验的闭环验证，不仅解释了相变机理，更为其他自组装体系的理性设计提供了方法论参考。

应用潜力方面，这种双相材料展现出独特的功能特性。液态晶体相具有宽泛的热稳定性和机械柔韧性，适用于柔性电子器件和可逆响应材料；而纳米孔隙晶格相则具备高比表面积和可调控孔径，在药物递送、催化载体等领域具有潜在应用价值。研究还证实了通过简单的环境刺激（盐浓度变化）即可实现材料特性的切换，这种低能耗调控方式对于实际应用具有重要指导意义。

在合成工艺优化方面，采用微波辅助固相合成技术显著提升了肽段制备效率。通过控制合成参数（如耦合温度和时间），不仅能保持螺旋-线圈结构完整性，还能精准实现alloc修饰在指定位置的引入。纯化阶段采用反相色谱结合超滤技术，确保产物纯度达到医药级标准，为后续应用奠定了基础。

实验验证过程中，研究者特别关注了相变动力学。在液态晶体到晶格相转变时，超声处理成为关键步骤，其能量输入能有效破坏原有有序结构，促进疏水相互作用主导的新组装模式。这种可控的相变机制为智能材料的动态响应设计提供了新思路。

值得注意的是，该体系展现出跨尺度自组装能力。在纳米尺度上，单个bundlemers颗粒通过疏水-电荷协同作用形成稳定单元；在介观尺度上，这些单元通过定向排列构建出具有特定功能的超结构（如孔径为2-5nm的纳米孔隙）；宏观尺度则表现出可调控的连续相态（液态晶体或晶格相）。这种多尺度自组装特性，使材料在光、电、磁响应方面展现出广泛的应用前景。

最后，研究团队通过对比分析发现，alloc修饰的位置精度比侧链种类更重要。即使在氨基酸组成差异较大的两种肽序列（SC+6和SC+8）中，只要保持alloc修饰在螺旋周期的关键位置（第13和19位），就能诱导出相似的晶格结构。这种位置特异性调控机制，为理性设计多功能自组装材料提供了普适性策略。

该研究不仅深化了对蛋白质自组装机制的理解，更重要的是建立了通过非天然化学修饰实现精准材料设计的新范式。其核心贡献在于：
1. 首次在单电荷肽体系中发现环境可逆调控的双相自组装行为
2. 揭示疏水侧链与电荷排斥的协同作用机制
3. 开发基于机器学习的纳米结构预测新方法
4. 提供可扩展的材料设计框架（通过侧链位置/类型/数量的调控）

这些成果为生物医学工程、能源存储、光电器件等领域提供了新的材料解决方案，特别是在刺激响应型纳米药物递送系统方面展现出巨大潜力。后续研究可进一步探索温度、pH等刺激参数的协同调控效应，以及多肽复合物的级联组装行为。