索拉非尼联合90Y树脂微球SIRT治疗葡萄膜黑色素瘤肝转移的时机探索与血管生成调控机制研究

《British Journal of Cancer》：Sorafenib plus selective internal radiotherapy with 90Y resin microspheres for the treatment of uveal melanoma with liver metastasis: a phase I trial

本刊推荐：为解决葡萄膜黑色素瘤肝转移患者治疗难题，研究人员开展了一项评估索拉非尼联合90Y树脂微球选择性内放射治疗（SIRT）给药时机的I期临床试验。研究发现该联合方案虽存在较高毒性（60%患者出现3/4级皮疹），但显示出良好疾病控制率（RECIST评估30%部分缓解，70%疾病稳定），且早期使用索拉非尼可抑制SIRT后血管生成因子升高。研究首次揭示了SIRT可能改变索拉非尼药代动力学特征，为优化联合治疗方案提供了重要依据。

　　

当阳光照进眼睛的黑暗角落，一种名为葡萄膜黑色素瘤的恶性肿瘤可能悄然生长。作为成人中最常见的原发性眼内恶性肿瘤，虽然仅占所有黑色素瘤的3-5%，但其凶险性不容小觑——约30-50%的患者最终会发生转移，而肝脏成为这些癌细胞最青睐的"殖民地"，超过90%的转移患者会出现肝转移。一旦发生肝转移，患者的生存期往往急剧缩短，历史数据显示中位总生存期不足9个月。

与皮肤黑色素瘤不同，葡萄膜黑色素瘤通常具有低肿瘤突变负荷和GNAQ/GNA11基因改变特征，使得对皮肤黑色素瘤有效的BRAF/MEK抑制剂、免疫检查点抑制剂和化疗在此收效甚微。目前，唯一获批用于转移性葡萄膜黑色素瘤的系统治疗是tebentafusp，一种双特异性T细胞衔接器，但仅适用于HLA-A*02:01基因型患者。

面对这一治疗困境，科学家将目光投向了肿瘤的"生命线"—血管生成。血管生成在葡萄膜黑色素瘤的病理生理过程中扮演关键角色，尤其是在结节性肝转移灶的发展中。同时，异常激活的MAPK信号通路也是治疗的重要靶点。索拉非尼作为一种小分子多激酶抑制剂，能同时靶向VEGFRs、PDGFR-β、FLT3、c-KIT、CRAF和BRAF，理论上具有双重打击优势。前期II期临床试验显示，索拉非尼单药在转移性葡萄膜黑色素瘤中24周疾病控制率为31%。

另一方面，对于以肝转移为主的患者，局部治疗策略尤为重要。选择性内放射治疗通过将携带放射性同位素90Y的微球直接注入肝动脉，实现对肝脏肿瘤的高剂量辐射，同时最大限度保护正常肝组织。系统回顾显示，SIRT单药治疗葡萄膜黑色素瘤肝转移的疾病控制率达67.5%，中位无进展生存期和总生存期分别为5.5个月和12.3个月。

将SIRT与索拉非尼联合的理论基础在于：MAPK通路激活和血管生成与放疗抵抗相关，而抗血管生成治疗可能通过血管正常化提高肿瘤的放射敏感性，改善SIRT的局部递送。临床前研究在不同肿瘤模型（包括黑色素瘤）中已证实索拉非尼具有放射增敏效应，且这种效应具有时间依赖性。然而，如何优化这两种治疗模式的组合时机，成为临床实践中的关键科学问题。

为此，研究人员设计了一项创新的I期临床试验，探索SIRT联合索拉非尼在转移性葡萄膜黑色素瘤肝转移患者中的安全性和最佳给药时机。该研究首次系统评估了不同给药顺序对治疗效果、安全性和血管生成动态变化的影响，相关结果发表于《British Journal of Cancer》。

研究人员采用四队列、单中心、非随机、单臂的I期试验设计，基于传统的"3+3"剂量递增方案。关键创新在于设置了不同的索拉非尼启动时间点：SIRT后14天（队列1）、SIRT后11天（队列2）、SIRT后3天（队列3）和SIRT前7天（队列4）。所有患者均接受90Y树脂微球SIRT治疗，随后或之前给予索拉非尼400mg每日两次口服，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

研究团队运用多种先进技术手段：通过^99mTc-大颗粒聚合白蛋白全身显像和肝中心单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描进行剂量学规划和肺分流分数评估；采用⁹⁰Y正电子发射断层扫描进行治疗后剂量学计算；使用验证的高效液相色谱-串联质谱法量化索拉非尼血浆浓度；利用商业化试剂盒检测11种血管生成因子动态变化。

安全性分析显示，所有患者均报告了剂量限制性毒性，最常见的是3/4级皮疹（60%）和3级淋巴细胞减少（60%）。整个研究期间最常见的2-4级不良事件包括腹痛（90%）、皮疹（60%）、疲劳（50%）和体重减轻（40%）。60%的患者因不良事件需要降低索拉非尼剂量，同样比例的患者因毒性终止治疗。

疗效评估令人鼓舞：根据RECIST标准，最佳反应为部分缓解30%，疾病稳定70%。代谢反应率（PERCIST）达50%。中位无进展生存期为6.2个月，中位总生存期为11.7个月。早期引入索拉非尼的队列（SIRT前7天或后3天）显示出更长的生存趋势（中位总生存期20个月 vs 延迟引入队列10.8个月）。

血管生成因子动态监测揭示了有趣的现象：当索拉非尼在SIRT后11-14天开始时（延迟引入队列），大多数血管生成因子在SIRT后10天出现短暂升高（所有因子平均增加46%），而在索拉非尼启动后7-10天回降至基线。相反，当索拉非尼在SIRT前或后不久开始时（早期引入队列），这种血管生成反应被显著抑制，未见双相模式或因子升高。

药代动力学分析发现，索拉非尼稳态血浆浓度中位值为6963 ng/mL，多数处于单药索拉非尼参考药代动力学曲线的上游百分位数。超过50%的患者浓度高于第75百分位数，20%高于第90百分位数。特别值得注意的是，SIRT后开始索拉非尼的患者血药浓度高于SIRT前开始者。手足皮肤反应患者的几何平均稳态浓度显著高于无此反应者（p=0.017）。

研究结论表明，SIRT联合索拉非尼在转移性葡萄膜黑色素瘤肝转移患者中可行，但毒性高于索拉非尼单药，可能与SIRT改变索拉非尼药代动力学有关。早期引入索拉非尼可抑制SIRT后的血管生成反应，可能改善治疗效果。抗血管生成药物与SIRT联合具有前景，特别是SIRT前或后不久开始使用时，但需优化给药策略（如初始剂量200mg每日两次）和治疗药物监测来管理毒性。

这项研究为转移性葡萄膜黑色素瘤这一难治性疾病的治疗提供了新的思路，强调了治疗时机在联合策略中的重要性，并为理解局部放疗与系统靶向治疗相互作用提供了宝贵见解。未来需要更大规模的研究来验证这些发现，并进一步探索生物标志物指导下的个体化治疗策略。