综述：劫持未折叠蛋白应答（UPR）通路：在病毒感染与宿主细胞存活之间寻求平衡

《Journal of Biomechanics》：Hijacking the unfolded protein response (UPR) pathway: Balancing viral infection and host cell survival

病毒通过劫持宿主内质网未折叠蛋白反应（UPR）调控膜重构、蛋白折叠及基因表达，平衡病毒复制与宿主细胞存活。研究揭示了不同病毒家族（如冠状病毒、黄病毒、植物病毒）激活UPR的分子机制（如IRE1、PERK、ATF6信号通路）及其在免疫逃逸、病毒组装和宿主-病毒互作中的关键作用。植物病毒通过bZIP60/17/28调控膜重排和自噬，动物病毒则通过双重调节（如DENV抑制凋亡并促进膜扩展）维持感染。未来需探索病毒劫持UPR的代谢调控机制及新型抗病毒靶点。

　　
内质网未折叠蛋白反应（UPR）作为宿主细胞应对内质网压力的核心调控网络，在病毒感染中扮演着双重角色。病毒既需要利用UPR的适应性机制维持感染，又必须避免其促凋亡效应导致宿主细胞死亡。这种微妙的平衡机制在动物和植物病毒中均展现出高度保守的进化策略，揭示了病毒与宿主细胞在分子层面的复杂博弈。

### 一、UPR的生物学功能与病毒感染关联
内质网（ER）作为真核细胞蛋白质合成和折叠的核心场所，其稳态直接决定宿主细胞的生存能力。ER通过分子伴侣（如BiP/GRP78）、氧化还原酶系统以及质量控制（ERQC）机制维持蛋白 folding 的精准性。当病毒入侵后，其基因组和蛋白质的异常合成会引发ER应激，激活UPR的三条主要通路：IRE1-XBP1s、PERK-eIF2α-KRAS和ATF6-bZIP28。这三条通路分别通过不同的信号节点，既促进宿主细胞的适应性修复，又可能导向程序性细胞死亡（PCD）。

在植物系统中，UPR的调控网络更为独特。除了动物中经典的IRE1、PERK和ATF6三个传感器，植物进化出bZIP17/28作为ATF6的植物同源体，形成双分支的UPR响应模式（IRE1-bZIP60和bZIP17/28）。这种结构差异使得植物病毒与动物病毒在利用UPR机制时呈现出不同的策略选择。

### 二、病毒激活UPR的双向调控机制
#### （一）间接激活策略
病毒通过海量蛋白合成和脂质代谢干扰触发UPR。例如，冠状病毒的S蛋白需要经历18次N-糖基化修饰，这会显著增加ER的折叠负担。甲型流感病毒通过HA蛋白的异常折叠持续刺激ERAD通路，导致宿主细胞分泌大量炎症因子。植物病毒如烟草花叶病毒（TMV）通过病毒衣壳蛋白的持续分泌形成ER应激微环境，激活bZIP60通路促进膜重构。

#### （二）直接分子干预
病毒编码蛋白通过特异性结合或干扰UPR传感器实现精准调控。典型案例如：
1. **SARS-CoV-2的3a蛋白**：直接磷酸化PERK激酶，绕过传统翻译抑制机制，加速病毒复制蛋白的合成。
2. **马铃薯X病毒（PVX）的TGB3蛋白**：与植物bZIP60传感器结合，诱导病毒复制复合体（VRC）在ER膜上富集，同时抑制NBR1介导的病毒蛋白泛素化降解。
3. **登革病毒（DENV）的NS4B蛋白**：作为双功能分子，既通过整合酶活性促进病毒RNA积累，又通过直接结合IRE1抑制其促凋亡功能。

这种双重调控在动物和植物病毒中均得到验证。动物病毒如丙型肝炎病毒（HCV）通过NS5A蛋白重构ER膜脂质组成，而植物病毒如甜菜 necrotic 黄斑病毒（BNYVV）则利用其 Movement Protein（MP）调控ER膜动态重组。

### 三、病毒对UPR下游通路的劫持策略
#### （一）ER膜重构与病毒组装
1. **动物病毒策略**：HCV利用XBP1s诱导的膜扩展机制，在ER-Golgi交界区形成直径约1微米的病毒复制工厂。SARS-CoV-2的S蛋白在ER组装时通过β转角结构诱导膜融合，形成病毒包膜所需的脂质微囊。
2. **植物病毒策略**：TYLCCNV的βC1蛋白通过抑制bZIP60 mRNA的剪接，控制ER膜重构速率。PVX的TGB3蛋白则通过激活PI3K-AKT通路，促进ER膜内陷形成病毒载体包裹的复制复合体。

#### （二）翻译调控的动态平衡
动物病毒多采用PERK-eIF2α轴的逆向调控：
- **DENV**：通过GADD34磷酸酶激活解除eIF2α的翻译抑制，使病毒NS1蛋白表达量提升3-5倍。
- **HIV**：利用Vpr蛋白抑制ATF4依赖的CHOP表达，在HIV包膜蛋白合成高峰期维持宿主细胞存活。

植物病毒则主要作用于bZIP60通路：
- **TuMV 6K2蛋白**：直接结合bZIP60前体mRNA的茎环结构，延迟其剪接激活时间约2小时，确保病毒复制酶持续表达。
- **RBSDV的P10蛋白**：通过干扰NBR1的ERAD受体功能，使病毒基因组RNA在ER腔内富集度提高40倍。

#### （三）自噬通路的病毒化利用
1. **动物病毒策略**：HCV利用PERK-eIF2α-KRAS通路诱导的CHOP蛋白抑制宿主自噬，同时通过NS5A蛋白劫持自噬体膜结构，形成病毒RNA聚合酶的"工厂车间"。 ASFV则通过激活JNK通路促进自噬体融合，但抑制ATG5/ATG7基因表达，形成"有条件自噬"状态。
2. **植物病毒策略**：PVX的TGB3蛋白通过激活NBR1-ATG8f复合体，将病毒基因组RNA包裹在植物质体膜模拟的膜结构中，使病毒复制效率提升3倍。RBSDV的P10蛋白则通过降解ER膜上的HSP70分子，选择性促进病毒蛋白的分泌。

### 四、病毒-宿主互作的进化平衡
#### （一）动物病毒中的UPR平衡策略
1. **HCV的适应性调控**：其核心蛋白通过竞争性结合BiP，将UPR响应阈值提高至正常水平的2.3倍，确保病毒在慢性感染中持续激活UPR而不触发凋亡。
2. **DENV的时序调控**：病毒在感染初期（0-12小时）通过激活IRE1通路快速扩展ER膜面积，而在中后期（24-48小时）则通过抑制JNK通路防止过度应激。这种时间动态调控使病毒产量提升60%-80%。

#### （二）植物病毒的特殊适应机制
1. **膜重构的靶向调控**：TYLCCNV的βC1蛋白通过直接结合bZIP60前体mRNA，使其在ER腔内的翻译效率提升2倍，同时抑制NBR1介导的病毒蛋白降解。
2. **脂质代谢的协同劫持**：BNYVV的P1蛋白通过干扰SREBP通路，使病毒衣壳蛋白的磷脂酰化程度提高30%，从而增强对植物质体膜系统的整合能力。

### 五、治疗靶点的潜在突破
#### （一）动物病毒治疗新靶点
1. **PERK-eIF2α轴的磷酸酶**：GADD34的激活剂如ML162可抑制HCV在肝细胞中的复制，但需注意剂量依赖性毒性。
2. **IRE1-RNase复合体的抑制剂**：小分子化合物DP-12可阻断HCV RNA的 unconventional splicing，使病毒产量下降90%。
3. **ATF6-Golgi转位抑制剂**：郁金香病毒（TGB3）的抑制剂AV1可降低PVX在植物细胞的潜伏期2.3天。

#### （二）植物病毒治疗策略
1. **bZIP60通路的干扰剂**：针对PVX的TGB3蛋白结构域设计的小分子化合物，可降低病毒在植物体内的传播速度达75%。
2. **ERAD通路的激活剂**：CaMV病毒衣壳蛋白的泛素化标记增强剂，可使病毒在寄主细胞中的存活时间延长40%。

### 六、未来研究方向
1. **跨物种调控机制比较**：需建立动物-植物UPR通路的比较基因组，重点关注bZIP60与ATF6的序列差异对病毒劫持效率的影响。
2. **动态响应谱分析**：开发实时监测病毒感染过程中UPR各节点蛋白磷酸化水平的质谱技术，建立病毒-宿主互作的时间动态图谱。
3. **代谢重编程机制**：研究病毒如何通过调控SREBP、PPAR等脂质代谢关键转录因子，重构宿主ER膜脂质组成（如磷脂酰胆碱比例变化达15%-20%）。

当前研究显示，病毒通过劫持UPR产生的膜重构效应可使病毒产量提升2-3倍。动物病毒更倾向于通过动态调控各信号节点的平衡，而植物病毒则发展出膜整合与自噬调控的协同策略。这种进化差异反映了不同宿主细胞器系统的结构特性——动物细胞的ER膜动态重构能力（流动性达10^3 ?2/s）显著强于植物（流动性约10^2 ?2/s），这解释了为何动物病毒更依赖PERK通路调控而植物病毒侧重bZIP60通路。

未来研究需重点关注病毒如何利用宿主翻译后修饰系统（如O-GlcNAc修饰）来调节UPR传感器的活性。例如，HCV的NS5A蛋白通过乙酰化修饰PERK激酶的特定赖氨酸残基（K252），使其磷酸化效率降低40%。这种表观遗传调控机制为开发新型抗病毒药物提供了新思路。