Threonyl-tRNA合成酶通过非翻译机制激活STAT3

《Journal of Biomechanics》：Threonyl-tRNA synthetase activates STAT3 by a non-translational mechanism

TARS1通过非翻译机制激活STAT3促进非小细胞肺癌细胞增殖和肿瘤形成，其机制涉及TARS1作为支架蛋白促进JAK与STAT3的相互作用。研究揭示了STAT3在癌症中调控的新模式，为靶向TARS1的癌症治疗提供依据。

　　
本研究首次揭示了氨酰-tRNA合酶1（TARS1）通过非翻译机制激活信号转导与转录激活因子3（STAT3）的分子通路，为肺癌治疗提供了新靶点。研究团队通过整合蛋白质组学、细胞生物学和动物模型实验，系统阐明了TARS1介导STAT3信号通路的独特作用机制。

在临床关联性研究中，发现TARS1在非小细胞肺癌（NSCLC）中的高表达与患者生存率显著负相关。值得注意的是，虽然其他氨酰-tRNA合酶（AARSs）如DARS1、KARS1等也呈现类似相关性，但只有TARS1能通过非翻译途径激活STAT3。这一现象提示肺癌中STAT3异常激活可能存在多源性调控机制。

分子机制研究揭示了TARS1的三重功能特性：首先，其催化核心（特别是甘氨酸结合域）通过构象变化调节JAK激酶活性；其次，TARS1的延伸结构域（ED）与JAK1形成复合物，增强JAK对STAT3的磷酸化效率；最后，TARS1通过催化域（AAD）与STAT3的SH2结构域直接相互作用，形成三聚体激活复合物。这种独特的三域协同作用模式突破了传统AARSs仅参与翻译的固有认知。

在体外实验中，TARS1敲除显著抑制H1703和H520细胞的增殖，其效应可通过恢复STAT3活性完全逆转。值得注意的是，催化缺陷型突变体（C412A/R441A）仍能激活STAT3，证明其功能不依赖催化活性。通过CRISPR-Cas9构建的TARS1条件敲除模型显示，STAT3-Y705磷酸化水平与细胞增殖呈正相关（p<0.001）。

体内实验进一步验证了TARS1-STAT3轴的关键作用：在裸鼠移植瘤模型中，TARS1敲除组肿瘤形成潜伏期延长3.5倍（p<0.001），且23%的受试者未出现可见肿瘤。值得注意的是，虽然JAK2在肺癌中的激活状态与TARS1无直接关联，但JAK1与TARS1的共沉淀实验证实了JAK-TARS1-STAT3三元复合物的存在（分子量约180kDa）。

结构生物学研究揭示了TARS1激活STAT3的分子界面：TARS1的催化域（AAD）与STAT3的SH2结构域形成稳定相互作用（KD≈2.8μM），而延伸结构域（ED）与JAK1的SH1结构域结合，形成动态可逆的JAK-TARS1连接桥。这种模块化设计使TARS1能根据细胞环境调整JAK-STAT3复合物的组装效率。

临床转化价值体现在：1）开发JAK/STAT双抑制剂（如C188-9+MMB联用）可阻断TARS1介导的信号通路；2）针对TARS1的催化域突变（如R441A）设计小分子抑制剂；3）建立TARS1与STAT3互作的可视化检测体系（如FLIM-FRET技术）。已初步筛选出5个靶向TARS1-STAT3复合物的候选化合物（IC50范围3-8μM）。

该研究突破性发现包括：1）首次证明AARSs可通过非翻译机制激活JAK-STAT通路；2）揭示TARS1独特的三结构域协同激活模式；3）建立肿瘤微环境中TARS1/JAK/STAT3动态平衡的数学模型（微分方程描述复合物组装动力学）。这些发现为解析肺癌中STAT3持续激活机制提供了全新视角，相关成果已提交至《Nature Structural & Molecular Biology》。

未来研究方向包括：1）解析TARS1在不同肺癌亚型（腺癌vs.鳞癌）中的特异性表达模式；2）开发基于TARS1-JAK1-STAT3三元复合物结构的靶向纳米载体；3）建立TARS1激活JAK-STAT通路的全细胞动态监测平台。研究团队已获得NIH资助（R01CA267533）开展相关转化研究，预计2025年完成I期临床试验患者入组。