利用N-磺胺氨基吡啶盐，在可见光驱动下实现丙烯酰胺的自由基磺胺氨基环化和磺酰基环化

《Journal of Cartilage & Joint Preservation》：Visible-light-driven radical sulfonaminocyclization and sulfonylcyclization of acrylamides with N-sulfonaminopyridinium salts

开发了一种基于光还原催化的硫胺化/环化反应，利用N-氨基吡啶盐作为硫胺基自由基前体，在温和条件下实现N-S键断裂，生成多样化磺酰自由基，合成4-磺胺基和4-磺酰异喹啉酮二酮衍生物，并揭示了其反应机制。

　　

元金伟|连伟|周阳|闫萌|吴建丽|杨良茹|肖永梅|曲凌波

河南工业大学化学与化学工程学院，郑州450001，中国

摘要

我们开发了一种光氧化还原催化的磺胺化/环化反应，用于N-烷基-N-甲基丙烯酰苯酰胺类化合物。该反应利用N-氨基吡啶鎓盐作为磺胺基自由基的前体，通过N–N键断裂实现。此外，该反应在温和条件下还能有效断裂N–S键，通过电子供体-受体（EDA）复合物生成多种磺酰自由基。这种创新的合成策略具有广泛的底物适用范围和温和的反应条件，有助于合成各种4-磺胺基和4-磺酰异喹啉酮衍生物。机理研究表明，磺胺化环化通过螺环化和酰基自由基重排途径进行，而磺酰化环化则通过自由基环化途径实现。这一过程在未活化的烯烃存在下，由N-氨基吡啶鎓盐促进。

引言

异喹啉酮是一类重要的含氮杂环化合物，广泛存在于多种生物活性天然产物、药物和功能材料中[1]。这些分子骨架具有显著的生物活性，例如抑制醛糖还原酶（ALR2）、抗肿瘤作用以及抑制HIV-I整合酶等[2]。因此，人们投入了大量精力开发各种4-取代异喹啉酮衍生物的合成方法。其中最突出的策略是利用N-烷基-N-甲基丙烯酰苯酰胺与不同类型的自由基（包括烷基[3]、氟烷基[4]、膦酰基[5]、硫氰酸酯[7]、硅基[8]等）进行自由基级联环化[9]（方案1a）。在过去十年中，这种方法取得了显著成功，为含有多种取代基的功能化异喹啉酮提供了实用且多用途的合成途径。

磺酰胺是一类重要的含氮化合物[10]。作为已建立的酰胺生物异构体，磺酰胺保留了与酰胺键相似的几何结构，并具有增强的氢键受体能力、改善的水解稳定性和更大的极性表面积。由于这些独特的性质，尤其是其显著的生物和药理活性，磺酰胺被广泛应用于药物化学、材料科学、物理化学和化妆品行业[12]。代表性的生物活性磺酰胺衍生物见图1b（顶部）[13]。因此，将磺酰胺基团引入有价值的分子骨架引起了药理学家和合成化学家的极大兴趣[14]。然而，开发一种易于获取且温和的合成方法来构建这类含磺酰胺的骨架仍然是一个主要挑战。2016年，梁的研究小组报道了在80°C下，使用1,10-菲咯啉作为催化剂，以NFSI（N-氟苯磺酰胺）和丙烯酰胺进行铜催化的径向氨基环化反应，反应时间为24小时[15]。到目前为止，利用未活化的烯基丙烯酰胺作为底物，通过自由基级联反应合成含磺酰胺的异喹啉酮的研究还很少。

作为关键的有机骨架，砜类化合物由于其独特的电子和结构特性，在药物化学、材料科学和农化工业等领域有着广泛的应用[16]。代表性的生物活性砜衍生物见图1b（底部）[17]。鉴于磺酰基的重要性，含磺酰基的异喹啉酮的合成一直受到关注，近年来报道了许多合成方法。目前，含磺酰基的异喹啉酮衍生物主要通过基于自由基的策略合成，使用芳基亚砜酸[18]、芳基磺酸钠[19]、磺酰肼[20]、磺酰氯[21]和其他磺酰化源[22]作为磺酰自由基前体。此外，还报道了基于SO₂插入策略的多组分反应[23]。尽管在这一领域取得了显著进展，但仍存在一些缺点，如需要较高的反应温度、使用危险试剂或强氧化剂，这可能限制了这些方法的广泛应用。因此，迫切需要开发更温和、更高效的方法来构建各种含磺胺基和磺酰基的异喹啉酮，以满足对基于异喹啉酮的功能分子日益增长的需求。

易于获取且稳定的N-氨基吡啶鎓盐可作为有效的磺胺基前体，通过光氧化还原途径或电子供体-受体（EDA）复合物途径生成N中心自由基[24]。可持续方法学的最新进展使得N-氨基吡啶鎓盐能够作为方便的自由基前体，用于直接的自由基偶联反应和自由基级联过程，从而促进含磺胺基化合物的合成[25]。最近，我们的研究小组报道了使用N-氨基吡啶鎓盐进行的光氧化还原催化的自由基级联环化反应，用于烯胺酮的转化，这是一种制备3-磺胺化色酮的有前景的方法[26]。然而，据我们所知，尚未有报道利用易获得的N-氨基吡啶鎓盐作为磺胺基源，通过光催化途径对未活化的烯基丙烯酰胺进行环化，以获得多种4-磺胺基异喹啉酮。鉴于我们对N杂环化合物合成的持续研究兴趣，并受到N-磺酰氨基吡啶鎓盐在光氧化还原催化中作为自由基前体用途的启发，我们在此报道了在可见光照射下，使用Ru催化剂催化N-烷基-N-甲基丙烯酰苯酰胺与N-氨基吡啶鎓盐的磺胺化/环化反应。该协议能够高效合成一系列具有潜在生物活性的4-磺胺基异喹啉酮（方案1b，左侧）。此外，我们还提出了一种基于EDA复合物的策略，涉及P(4-OMePh)₃和KHCO₃（作为供体）与N-氨基吡啶鎓盐（作为受体）的相互作用。在室温下，无需金属、氧化剂和光催化剂，通过N–S键断裂生成磺酰自由基。这种方法为合成各种4-磺酰基异喹啉酮提供了直接且环保的途径（方案1b，右侧）。该协议使用N-氨基吡啶鎓盐作为磺胺基和磺酰自由基前体，在温和条件下实现了4-磺胺基和4-磺酰基异喹啉酮的可靠高效合成。该转化具有广泛的底物适用范围、良好的产率，并且不需要使用外部氧化剂。

结果与讨论

最初，选择N-甲基丙烯酰-N-甲基苯酰胺1a和1-((4-甲基苯基)磺胺基)吡啶-1-ium四氟硼酸盐2a作为反应模型底物（表1）。反应在MeCN中进行，使用1,2,3,5-四(咔唑-9-基)-4,6-二氰苯（4CzIPN）作为光催化剂，并在氮气氛围下进行。令人鼓舞的是，预期的磺胺化/环化产物3a通过10 W蓝光照射成功获得，分离产率为74%

结论

总结来说，我们开发了一种高效的亲电环化策略，用于在可见光照射下，利用N-磺胺基吡啶鎓盐对丙烯酰胺进行分子间的磺胺化/环化。该方法提供了一种简单且多用途的途径，在温和条件下合成有价值的4-磺胺基异喹啉酮骨架，表现出广泛的底物适用范围和优异的功能基团耐受性。磺胺化/环化过程通过

未引用参考文献

[6], [11]。

CRediT作者贡献声明

元金伟：撰写——原始草案。连伟：方法学设计。周阳：数据整理。闫萌：实验研究。吴建丽：形式分析。杨良茹：概念构思。肖永梅：实验研究。曲凌波：监督指导。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

本工作得到了河南省自然科学基金（编号：252300421284）的支持。