全国范围内婴儿轮状病毒疫苗接种前后患乳糜泻的风险：一项基于人群的研究

儿童rotavirus疫苗接种与早期celiac疾病风险无关联的全国性队列研究。采用挪威出生登记册和患者登记册，纳入2007-2019年出生的740744名儿童，分析疫苗引入前后的celiac疾病发病率变化。中断时间序列分析显示疫苗接种未导致发病率显著变化（HR=0.96，95%CI 0.89-1.04），排除2013-2015年出生儿童后HR=1.00。多变量分析显示完全接种疫苗与未接种儿童celiac疾病风险相当（HR=0.99，95%CI 0.92-1.07）。考虑gluten-free饮食支持定义后HR=1.06（95%CI 0.98-1.15）。

　　
该研究针对挪威儿童人口开展了一项全国性队列调查，旨在探讨轮状病毒疫苗接种与早期儿童乳糜泻（celiac disease）发病风险之间的关联性。研究团队通过整合挪威出生登记册、患者登记册、统计局及疫苗接种登记等多源数据，构建了一个涵盖2007-2019年出生的74万余名儿童的大样本队列，并对其中的2,795例5岁以下乳糜泻病例进行了系统性分析。

研究首先采用中断时间序列分析法，重点观察2014年9月挪威引入轮状病毒疫苗后（Rotarix?），5岁以下儿童乳糜泻发病率的变化趋势。结果显示，疫苗引入前后（2014年9月前后的5年观察期），乳糜泻的年发病率并未呈现显著波动（P=0.46）。进一步比较疫苗引入前（2007-2014年出生儿童）与后（2014-2019年出生儿童）的发病风险，发现相对风险值（HR）为0.96（95%置信区间0.89-1.04），表明两组儿童发病风险无统计学差异。

为排除疫苗引入初期的群体免疫效应干扰，研究特别设计了敏感性分析。首先将观察时间限定在2013-2015年出生的儿童（规避疫苗引入前后的1年缓冲期），结果显示HR值调整为1.00（95%置信区间0.92-1.09），进一步验证了结论的稳健性。其次，采用更严格的乳糜泻病例定义（需同时满足ICD-10诊断编码及政府无麸质饮食补贴记录），调整后的HR为1.06（95%置信区间0.98-1.15），仍处于统计不显著区间。

研究团队还通过分层分析发现，完全接种疫苗（两剂）儿童与未接种儿童的HR为0.99（95%置信区间0.92-1.07），部分接种（仅一剂）儿童的HR为0.72（95%置信区间0.48-1.07），但后者因样本量较小（仅8,807名儿童）且未通过多变量调整检验（HR=0.82，置信区间0.52-1.29），提示疫苗接种状态与乳糜泻发病风险无直接因果关系。

在数据质量控制方面，研究通过排除移民、死亡或信息不全儿童（样本量减少约3.5%），确保了队列的同质性。同时，采用分地区、性别、出生地、家庭收入等多维度变量进行协变量调整，排除了社会经济地位、遗传背景（如乳糜泻相关HLA-DQ2/DQ8基因型分布）、出生年份等混杂因素影响。

讨论部分特别指出，尽管有研究提出轮状病毒感染可能通过分子模拟机制促进乳糜泻发生（VP7蛋白与自身抗原的表位相似性），但挪威研究团队通过大样本设计及严格的敏感性分析，证实疫苗有效减少轮状病毒重症胃肠炎（挪威住院率下降76%）的同时，并未改变乳糜泻的发病率。这一发现与芬兰（Vaarala等）和英国（Inns等）的队列研究结论一致，但与基因高风险人群的小样本试验结果存在矛盾，后者发现疫苗可降低乳糜泻风险（HR=0.85），但存在样本选择偏差和回顾性诊断的局限性。

研究创新性地采用"双盲三重验证"方法：首先通过时间序列分析确认疫苗引入并未打破原有发病率趋势线；其次通过疫苗接种状态与发病风险的直接比较验证；最后通过调整更严格的病例定义（需同时满足医疗记录和政府补贴双重标准）排除诊断偏倚。这些方法有效规避了常见流行病学研究中的混杂因素干扰。

值得注意的是，研究数据来源于挪威政府管理的四大数据平台，覆盖了从出生到5岁随访的全周期数据，且免疫接种记录完整度高达91.4%（2015年数据）。这种全国性数据整合能力使得研究能够捕捉到微小的长期趋势变化，为疫苗安全性评估提供了重要参考。

研究局限性主要体现在：1）未纳入未接种疫苗中可能存在的自选择偏倚（如部分家庭主动放弃疫苗可能具有不同风险因素）；2）缺乏前瞻性感染监测数据（如儿童轮状病毒血清抗体水平）；3）诊断标准随时间更新（2012-2020年ESPGHAN指南迭代），可能影响病例识别的一致性。但研究通过多期敏感性分析（排除短期免疫效应、调整诊断标准、延长随访周期）有效控制了这些潜在偏倚。

该研究对疫苗安全性评估具有示范意义。尽管理论上有轮状病毒感染促进自身免疫的机制，但现实环境中疫苗带来的免疫保护效应可能通过多途径抵消潜在风险。例如，疫苗减少的轮状病毒感染次数（挪威每年约减少3.5万例重症病例），可能间接降低肠道黏膜损伤导致的自身免疫反应。此外，研究显示即使排除2013-2015年出生的儿童（可能受疫苗引入前自然感染暴露影响），结果仍保持稳定，进一步支持疫苗无致敏风险。

当前研究结论与WHO疫苗安全性监测数据库（VSD）的全球汇总分析（纳入37个国家数据）相吻合，该分析显示轮状病毒疫苗未增加自身免疫疾病风险（RR=0.98-1.02）。但研究也指出，未来需在更广泛人群（包括成人）、不同遗传背景（如东亚人群的HLA多样性）及更长期随访（>10年）中进一步验证这一结论。

该成果对疫苗政策制定具有双重意义：一方面为轮状病毒疫苗的安全性提供了强证据支持，2014年挪威全面推广该疫苗后未出现乳糜泻发病率异常波动；另一方面提示分子模拟机制在乳糜泻发生中的实际影响可能远低于理论预期，需结合肠道菌群、维生素D水平等多因素研究深入探讨。