可见光促进的醌与（杂）芳烃后期氯化和溴化新策略：以HCl/HBr为卤源实现药物分子精准修饰

《Communications Chemistry》：Visible-light promoted late-stage chlorination and bromination of quinones and (hetero)arenes utilizing aqueous HCl or HBr as halogen donors

本研究针对传统芳香C(sp2)-H卤化方法存在的选择性差、条件苛刻等问题，开发了一种可见光驱动、无光催化剂/金属催化剂参与的温和卤化新方法。通过NaNO2/HX（X=Cl, Br）体系原位生成亚硝基卤化物，在蓝光照射下产生卤素自由基，成功实现了醌类、（杂）芳烃、天然产物及药物分子的高选择性C(sp2)-H氯化和溴化，为药物先导化合物的结构修饰提供了高效实用的新工具。

　　

在药物研发领域，如何快速对先导化合物进行结构修饰以优化其生物活性和代谢稳定性，一直是化学家们关注的焦点。其中，在芳香环上引入卤素原子（如氯、溴）是一种重要策略，因为碳-卤键不仅能调节分子的理化性质，还可作为后续偶联反应的位点。然而，传统的芳香环卤化方法往往需要使用高活性卤化试剂（如氯气、溴水）或路易斯酸催化剂，存在选择性差、官能团兼容性低等问题。近年来，可见光催化技术的发展为温和条件下的C-H键活化提供了新思路，但现有方法仍存在依赖贵金属光催化剂、底物适用范围窄等局限。

针对这一挑战，南京中医药大学王亚新团队在《Communications Chemistry》发表的最新研究中，开发了一种基于可见光促进的自由基反应新策略，成功实现了药物分子及天然产物的高效后期卤化。该方法创新性地利用廉价易得的盐酸（HCl）或氢溴酸（HBr）作为卤源，在亚硝酸钠（NaNO₂）和蓝光照射下，无需任何光催化剂或金属催化剂即可完成对醌类、（杂）芳烃的精准卤化。

研究团队采用条件筛选与优化、底物普适性验证、连续流放大实验及机理探究相结合的技术路线。通过系统优化发现，以二氯甲烷为溶剂，在蓝光（460-470 nm）照射下，NaNO₂与HCl/HBr原位生成的亚硝基卤化物（X-NO）经光解产生卤素自由基，进而选择性进攻芳香环。机理实验通过自由基捕获、氢原子转移（HAT）和自由基钟反应证实了自由基途径，UV-Vis光谱检测到亚硝基氯的特征吸收峰（330-385 nm），支持了反应机理。

条件优化与底物拓展

以药物分子萘普生（naproxen）为模型底物，团队系统优化了反应参数。最佳条件下（1.0 equiv NaNO₂，6.0 equiv 37% HCl，蓝光照射10小时），氯代萘普生产率可达85%。控制实验表明，光照和NaNO₂不可或缺，空气氛围有利于反应进行。将HCl替换为HBr后，溴代产物收率高达90%，体现了体系良好的可调性。

可见光促进的后期氯化

该方法对醌类、（杂）芳烃及药物分子展现出优异的底物普适性。1,4-苯醌、萘醌、蒽醌等均可高效氯化（3-14），且通过调节HCl用量可实现单/双氯化产物的选择性控制。富电子芳烃（如乙氧基苯、叔胺）和杂芳烃（吡唑、吲哚、噻吩等）均能以中等至良好收率获得单一区域选择性产物（15-33）。特别值得关注的是，该策略成功应用于萘普生（1）、来氟米特（34）、阿普斯特（35）等药物分子的后期氯化（34-42），为药物衍生化提供了新途径。

可见光促进的后期溴化

同样地，NaNO₂/HBr体系对各类底物展现出高效的溴化能力（43-67）。通过精确控制HBr用量（1.7 equiv），可实现1,4-二甲氧基苯等底物的单溴化选择性。该体系对酸敏感（醚、烯烃）、碱敏感（酰胺、酯）及氧化敏感（叔胺、醛）官能团均表现出良好兼容性，成功用于酪氨酸、色氨酸等氨基酸衍生物（78-79）及多种天然产物的后期溴化（68-77）。

合成应用与机理研究

通过连续流技术，团队实现了萘普生氯化（1）和溴化（2）的克级规模制备（10 mmol），收率与常规规模相当，证明了该方法的实用性和可放大性。机理研究表明，反应通过自由基路径进行：NaNO₂与HX反应生成亚硝基卤化物（X-NO），蓝光照射下均裂产生卤素自由基，后者对芳香环进行选择性加成，最终经单电子转移（SET）和质子消除得到卤化产物。

结论与展望

本研究发展的可见光促进卤化策略解决了传统方法在选择性、条件温和性及官能团兼容性方面的局限。利用廉价卤源（HCl/HBr）和简单试剂（NaNO₂），在无外加光催化剂条件下实现了复杂分子的精准卤化，为药物化学中的结构修饰提供了高效、实用的新工具。该方法在连续流条件下的成功放大进一步展现了其在工业化生产中的潜力。