《Modern Pathology》：USP8-Rearranged Mesenchymal Tumors With Myofibroblastic Phenotype: A Comprehensive Clinicopathological, Genetic, and Epigenetic Characterization
编辑推荐：
临床病理与分子特征揭示USP8重排软组织肿瘤的异质性，涵盖儿童至成人不同部位七例病例，发现SH3KBP1、RASA1等6个新融合伴侣，RNA表达提示部分与结节性筋膜炎相似，但甲基化分析显示独立表观遗传亚群，需进一步整合分子与形态学特征明确其分类地位。
阿尔丘奥洛·达米亚诺（Arciuolo Damiano）| 巴雷西·萨比娜（Barresi Sabina）| 海姆克-吉瓦·劳拉（Hiemcke-Jiwa Laura）| 布莱克·詹妮弗（Black Jennifer）| 威拉德·尼古拉斯（Willard Nicholas）| 卡尔塔·罗伯托（Carta Roberto）| 罗伊·米歇尔（Roe Michelle）| 布科温斯基·安德鲁（Bukowinski Andrew）| 斯特拉库齐·亚历山德拉（Stracuzzi Alessandra）| 凯斯特·伦纳特·A（Kester Lennart A）| 库迪斯·马可·J（Koudijs Marco J）| 丁格曼斯·威廉明（Dingemans Willemijn）| 米拉诺·朱塞佩·玛丽亚（Milano Giuseppe Maria）| 帕特里齐·萨拉（Patrizi Sara）| 格斯特里希·凯瑟琳·K（Gestrich Catherine K）| 约翰·艾维（John Ivy）| 阿兹法尔·内亚兹（Azfar Neyaz）| 巴巴尔·罗伯特·D（Bubar Robert D）| 斯考根·约翰（Skaugen John）| 弗卢克·乌塔（Flucke Uta）| 阿拉乔·丽塔（Alaggio Rita）
意大利罗马天主教圣心大学（Catholic University of Sacred Heart, Rome, Italy）
摘要
USP8 是一种特异性蛋白酶，能够将泛素从目标蛋白上解离。除了 USP6 之外，它还可能通过与激活性融合蛋白结合参与间充质肿瘤的发生。
迄今为止，已在钙化的软骨样间充质肿瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、心脏肿瘤和腹膜后肉瘤中发现了 USP8 融合基因。
本文描述了七例与 USP8 相关的肿瘤的临床病理学和遗传/表观遗传学特征。该研究队列包括五名年龄在 2 至 11 岁之间的男性患者，以及两名年龄分别为 38 岁和 52 岁的女性患者。病变部位包括舌头、手指、大脚趾、手臂、胸壁、右心室和腿部。其中五例肿瘤被切除；一例为新近发病，其余病例在 0.5 至 3 年内未出现疾病进展。有两例仅进行了活检，一例为新近发病，另一例在 4 年后未显示疾病进展。
组织学检查显示，这些病变为结节性或浸润性病变，由外观普通的肌纤维母细胞组成，这些细胞主要呈短束状排列。细胞密度不一，背景组织为黏液样或胶原样。部分病变伴有炎症反应，但有一例具有软骨样钙化间充质肿瘤的特征。
通过 RNA 测序，发现了 USP8 的以下融合蛋白：SH3KBP1、RASA1、PDGFRA、CRK、PTPN11 和 FARP1。
RNA 表达分析表明，这两例病例具有结节性筋膜炎的特征；而使用海德堡肉瘤分类器进行分析时，所有病例的甲基化模式与其他软组织肿瘤相似，这表明它们属于一个独立的组别，但与 USP6 相关的病变密切相关。
总之，我们扩展了 USP8 相关间充质病变的范围，这些病变可发生在浅表、深层软组织和内脏（心脏）中。该系列病例几乎都表现出肌纤维母细胞表型，并携带不同的 USP8 融合蛋白。RNA 表达分析显示其与结节性筋膜炎存在部分共性，但 DNA 甲基化分析表明这些肿瘤形成了一个独立的表观遗传学组别，与结节性筋膜炎和炎症性肌纤维母细胞瘤不同。综上所述，这些发现支持将 USP8 重排的肌纤维母细胞瘤视为一个潜在的独立实体，但其与结节性筋膜炎和炎症性肌纤维母细胞瘤之间的确切关系仍需进一步研究，整合形态学、表观遗传学和转录组学数据以明确这一关系。
部分内容摘录
引言
间充质肿瘤的遗传和表观遗传学特征有助于阐明其发病机制，从而实现更精确和可重复的肿瘤分类，并制定标准化的治疗方案。然而，目前已发现大量融合基因和其他激活突变，需要进一步解析这些基因和突变所导致的病理和分子特征。其中一大类具有肌纤维母细胞表型的肿瘤表现为良性或局部恶性。
病例选择
病例选自作者的诊断和咨询文件。对每个病例的临床病理学特征进行了全面回顾，并记录了所有相关数据。此外，还收集了提供治疗的临床医生的随访信息以及最初转诊病例的病理学家的信息。
组织学和免疫组化
所有用于诊断的 H&E 染色切片和免疫组化染色结果均进行了审查。
结果
临床和遗传学结果见表 1。
讨论
随着间充质肿瘤分子特征研究的进展，具有肌纤维母细胞表型的病变需要根据其独特的分子特征重新分类。
在本研究中，我们报告了首例儿童间充质肿瘤病例系列（n=6），这些肿瘤具有肌纤维母细胞表型，并伴有反复出现的 USP8 重排，涉及四种新的融合蛋白：SH3KBP1、RASA1、PTPN11、CRK 和 FARP1。
作者贡献
D.A.、R.A.、U.F.、A.S. 和 S.B. 设计了本研究。
D.A. 在所有合作者的参与下起草了论文。R.A. 和 U.F. 监督了研究过程。
D.A.、L.H.-J.、J.B.、C.K.G.、I.J.、U.F. 和 R.A. 负责了组织病理学审查和病例选择。
G.M.M.、U.F.、C.K.G.、I.J.、R.C. 和 E.M. 提供了临床数据。
A.B.、S.B.、N.W.、M.R.、L.A.K.、N.A.、R.D.B.、W.D.、M.J.K.、S.P.、J.S. 和 E.M. 进行了分子分析和甲基化检测，并参与了数据整理。
数据可用性声明
本研究生成和分析的数据集可应要求向相应作者索取。
资助声明
本研究未获得任何公共、商业或非营利性机构的资助。
利益冲突声明
作者声明没有可能影响本文研究的财务或个人利益。
伦理审批和参与同意
本研究遵循了机构和国家的伦理标准。已获得伦理委员会批准（202405_INNOVALAGGIO），所有操作均符合《赫尔辛基宣言》。所有参与者均签署了知情同意书，以确保数据保密。
未引用参考文献
15.; 15..
