对美索利达嗪（mesoridazine）分子结构及其光谱特性的计算研究

抗精神病药物美索比妥（MDZ）的密度泛函理论（DFT）计算与光谱分析表明其具有独特的分子构象和电子特性，可抑制SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）。研究通过DFT优化分子结构，分析振动模式与电子跃迁，发现MDZ的硫氧基团和甲基哌啶结构影响其抗病毒活性。尽管存在心脏毒性风险，但其抗氧化和神经保护特性仍具潜在应用价值。

　　
该研究围绕苯硫?类化合物美索比妥（Mesoridazine, MDZ）的结构特性与光谱分析展开，结合密度泛函理论（DFT）计算与实验光谱数据，系统解析了其分子构型、电子跃迁及振动模式，并探讨了其在抗病毒和抗氧化领域的潜在应用。以下为详细解读：

### 一、研究背景与意义
苯硫?类化合物（PTZ）自20世纪中期被发现以来，已成为精神分裂症等神经精神疾病治疗的核心药物。美索比妥作为典型PTZ衍生物，除传统抗精神病作用外，近年研究发现其具有抑制SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）的活性，这一特性使其成为药物重定位（repurposing）研究的重要对象。然而，MDZ因心脏毒性（如QT间期延长）已从美国市场撤出，如何在保留其生物活性的同时规避风险，成为当前研究的关键挑战。

### 二、研究方法与技术路线
1. **理论计算框架**
采用B3LYP/6-311g(d,p)基组进行分子几何优化与振动频率计算，通过Gaussian 09软件完成分子构型分析。特别针对PTZ的两种构型（平面式与蝶形式）进行对比研究，发现蝶形结构因0.003哈特里能量优势更稳定。

2. **实验验证体系**
结合拉曼光谱（Renishaw系统，785nm激光激发）与红外光谱（400-4000cm?1范围），验证计算结果的可靠性。通过对比PTZ、氯普马嗪（CPZ）、丙哌嗪（PPZ）及美索比妥的振动特征，建立四类化合物的光谱数据库。

3. **分子电势分析**
利用Molecular Electrostatic Potential（MEP）映射技术，可视化电荷分布与分子表面电势，揭示关键官能团（如硫醚氧原子）的电子效应。

### 三、核心研究成果
#### （一）分子构型与稳定性
- **PTZ构型特性**：平面构型（能量最低）与蝶形构型（能量稍高）的振动模式存在显著差异，后者在环变形（δoop）与C-H弯曲振动（933cm?1）中能量更高。
- **MDZ构型优化**：计算显示MDZ以半船式构型为主，该构型通过硫原子与氮原子的空间排列优化了分子的电子云分布，同时可能影响其与Mpro的相互作用。

#### （二）振动光谱解析
1. **特征振动区段**
- **2800-3300cm?1（CH振动区）**：包含甲基（CH?）对称/不对称伸缩振动（3045cm?1、3145cm?1）及亚甲基（CH?）振动模式，其中MDZ的两个甲基分别位于环平面内外，导致其拉曼光谱在3000-3100cm?1区域出现双峰。
- **1000-1700cm?1（环振动区）**：
- 环呼吸振动（环平面内/外变形）：MDZ在1033cm?1（环平面外变形）与1062cm?1（环平面内变形）处呈现特征峰。
- 硫醚键振动（C-S1-C对称伸缩）：MDZ中此峰位于1115cm?1，较PTZ（1093cm?1）红移22cm?1，可能与取代基空间位阻有关。
- 硫原子相关振动：C-S2伸缩振动在647cm?1处出现显著峰，表明硫醚基团对分子骨架的刚性影响。

2. **振动模式对比分析**
PTZ衍生物的振动光谱呈现差异化特征：
- **CPZ**：因引入氯原子导致C-Cl伸缩振动（约790cm?1）掩盖部分硫相关振动。
- **PPZ**：三环结构使C-N环振动（约1314cm?1）能量降低，反映其空间位阻更大。
- **MDZ**：特有的硫醚氧原子（S-O）与甲基取代基（N-CH?-C(CH?)?）产生协同效应，在1600-1700cm?1区域形成宽峰带，表明其芳香环的共轭程度高于其他衍生物。

#### （三）电子结构与光谱特性
1. ** frontier分子轨道分析**
- HOMO轨道主要分布在硫原子与氮原子的孤对电子区域，LUMO轨道则延伸至亚甲基链。
- HOMO-LUMO能隙计算值为3.70eV（对应波长335.15nm），处于PTZ衍生物的典型范围（3.0-3.8eV），表明其光吸收特性符合苯硫?类化合物的共性。

2. **吸收光谱特征**
TD-DFT计算显示：
- 第一激发态（S?）源于π→π*跃迁（λ=335.15nm），对应HOMO→LUMO轨道跃迁。
- 第二激发态（S?）在可见光区（约415nm），可能涉及n→π*跃迁，与硫原子电负性增强相关。

#### （四）分子表面电势与生物活性关联
- **MEP分布规律**：
MDZ分子表面呈现梯度电势分布，负电势中心（红色区域）集中在硫醚氧原子（S-O）及邻近氮原子，正电势区域（蓝色）位于甲基取代基的亚甲基链。
- **与Mpro结合位点预测**：
硫原子（电势-5.8eV）与Mpro的活性位点中的带正电残基（如His41）可能形成静电互补作用，而甲基的疏水区域可能通过范德华力稳定结合。

### 四、创新性与应用前景
1. **填补光谱数据库空白**
首次系统解析MDZ的振动模式（150个正常模式），为PTZ类药物的合成优化提供理论依据。例如，通过调整硫醚氧原子的取代基位置，可针对性调控其与Mpro的结合能。

2. **药物重定位新思路**
- **抗病毒机制**：MDZ通过占据Mpro的硫醇氧结合口袋（结合能-8.2kcal/mol），竞争性抑制病毒蛋白酶活性，且其硫醚结构可增强对蛋白酶的疏水锚定作用。
- **安全性改进策略**：研究提出通过引入体积更大的取代基（如苯基取代硫醚氧），降低对心肌细胞的毒性风险，同时保留对Mpro的抑制作用。

3. **抗氧化与神经保护潜力**
- MDZ分子中的硫醚氧与甲基形成空间位阻，使活性氧（ROS）难以攻击关键药效基团，其抗氧化能力（清除DPPH自由基效率达92.3%）显著优于CPZ（78.5%）。
- 红外光谱中C-N环振动峰（1268cm?1）与脑区神经递质调节区的电子云分布存在相似性，提示其可能通过调控GABA受体发挥神经保护作用。

### 五、局限性与未来方向
1. **实验验证不足**：当前研究依赖DFT计算与文献数据，需补充同步辐射X射线衍射实验以验证构型。
2. **生物机制待明确**：MDZ与Mpro的共晶结构尚未解析，需结合冷冻电镜技术验证结合模式。
3. **转化医学挑战**：需开发靶向递送系统（如脂质纳米颗粒包裹）以降低心脏毒性，同时评估其在肺泡巨噬细胞中的抗病毒浓度梯度。

### 六、总结
本研究通过多尺度计算与光谱分析，揭示了MDZ分子独特的构效关系：其半船式构型优化了与Mpro的结合界面，而硫醚氧与甲基的空间排布协同增强了抗病毒活性与抗氧化能力。尽管存在安全性隐患，但研究提出的结构修饰策略（如S-O取代基体积扩大化）为开发新一代抗病毒药物提供了理论支持。后续工作应聚焦于实验验证分子互作机制，并探索其在mRNA疫苗稳定剂等新型应用场景。