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必需脂肪酸缺乏症（EFAD）是罕见但严重的营养缺乏病，主要影响早产儿及长期肠外营养患者，表现为发育迟缓、免疫抑制和生殖功能障碍。Holman指数（Mead酸/花生四烯酸比值≥0.20）通过监测血浆脂肪酸代谢补偿机制诊断EFAD，尽管存在阈值争议和新型脂肪酸配方的挑战，其实用性和早期诊断价值仍被广泛认可。
Juhye Kang|Audrey Watnick|Djanira Fernandes|Valeria Ruiz-Santana|Mark Puder|Kathleen M. Gura
波士顿儿童医院外科，血管生物学项目，马萨诸塞州波士顿
摘要
必需脂肪酸缺乏（EFAD）是一种罕见但严重的疾病，其后果包括生长和发育迟缓、免疫反应下降以及生殖功能障碍等。对于早产儿和长期接受肠外营养（PN）的婴儿等脆弱人群来说，EFAD尤其值得关注。由于人体无法自行合成必需脂肪酸（EFAs），因此必须通过饮食来补充这些脂肪酸，EFAD通常是由于EFAs摄入不足而引起的。Holman指数是通过测量血浆中Mead酸与花生四烯酸（三烯：四烯（T:T）的比例来定义的，传统的诊断阈值是≥0.20。该指数基于人体对EFAs缺乏的自然代谢反应——即Mead酸的合成增加——因此在不同人群中仍具有广泛的适用性。然而，关于这一标准比值以及使用绝对脂肪酸值和谱型的替代方法存在争议，这些争议质疑了Holman指数的实用性。尽管近年来脂肪酸分析技术的发展提高了测量的精确度，并建立了特定人群的参考范围，但由于不同研究之间的差异以及饮食因素的干扰，这些数据在诊断EFAD方面的可靠性仍存在争议。动物和人类研究的数据表明，即使在新的脂质乳剂和技术进步的时代，Holman指数仍然能够可靠地检测出EFAD。因此，Holman指数仍然是诊断和监测EFAD的重要工具，尤其是在高风险人群中能够提供一致性和早期发现的能力。
引言
脂肪酸是含有碳氢链的有机化合物，具有多种重要功能。它们是细胞膜的重要组成部分，是复杂脂质的构建块，是基因表达中核受体的配体，并通过G蛋白偶联受体调节细胞信号传导[1]。20世纪20年代，在大鼠模型中发现，特定脂肪酸——ω-6亚油酸（18:2n-6, LA）和ω-3α-亚麻酸（18:3n-3, ALA）对生长和繁殖至关重要[2]。后来这些脂肪酸被归类为必需脂肪酸，因为人体缺乏自然合成它们的酶，因此需要通过饮食来补充。然而，后来的研究表明，实际上起关键作用的是它们的下游代谢产物：花生四烯酸（ARA）、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），因为它们是重要的细胞生长因子和炎症介质的前体[3]。
当个体摄入的EFAs不足时，尤其是脂肪储备有限的个体，就会发生EFAD。该疾病的临床表现包括生长障碍、湿疹性皮炎、脱发、感染易感性增加、伤口愈合延迟以及生殖功能障碍[4]。早产儿尤其容易患病，因为他们脂肪储备较少，第三孕期胎盘对ω-3和ω-6脂肪酸的转移不完全，代谢率较高，且从前体EFAs合成ARA和DHA的能力较弱。这些婴儿的EFAD可能导致大脑和视网膜发育不良，从而引发长期的神经和视觉障碍。因此，早期识别并及时进行营养干预对于减少EFAD的后果至关重要[5]。
虽然EFAD较为罕见，但随着早期无脂肠外营养（PN）在婴儿和成人中的应用，这一问题变得尤为突出。在发现这些患者患有EFAD后，静脉注射脂质乳剂（ILEs）被引入作为EFAs的来源，并成为现代PN的重要组成部分。最初的ILEs主要含有大豆油（SO），因为其富含EFAs。后来开发了其他配方，部分或完全用鱼油和橄榄油等替代了大豆油[4][5][6]。后续的研究发现了大豆油引起的过敏反应、促炎性的n-6衍生二十烷酸类物质以及与肠衰竭相关的肝病（IFALD）等风险，这促使临床实践发生了变化，支持使用更新颖的配方[6,7]。
历史上，Holman指数一直用于诊断生化性的EFAD。该指数具体是通过测量血浆中Mead酸（20:3n-9；三烯）与ARA（20:4n-6；四烯）（T:T比例）来定义的，而不考虑其他三烯或四烯。Holman指数应仅基于血浆脂肪酸谱进行计算，因为这是其诊断效力的基础。需要注意的是，0.2的临界值仅适用于血浆样本（如红细胞或分离的血浆磷脂），因为这些样本的脂肪酸基线组成可能不同，因此在这些情况下应用血浆阈值可能导致对EFAD状态的误判。多不饱和脂肪酸（PUFAs）代谢途径中的各种酶按亲和力顺序作用，从ω-3 > ω-6 > ω-9[1]（见图1）。根据Holman的研究[8]，当EFAs摄入不足时，人体会通过从非必需的ω-9油酸合成Mead酸来补偿，从而减少从ω-6前体（如亚油酸）合成ARA的过程。这种代谢适应导致Mead酸与ARA的比例升高，当该比例≥0.20时即可诊断为EFAD。这一阈值是通过柱层析法测得正常EFAs代谢个体的血浆脂肪酸得出的[9]。尽管EFAD的临床表现通常在Mead酸与ARA的比例超过0.40时才会出现，但早在限制EFAs摄入后一周内就可以检测到指数升高，这使得该指数成为在症状出现之前识别疾病的有效工具[5,8]。
章节摘录
Holman指数的挑战
长期以来，Holman指数一直存在争议，尤其是在EFAD的诊断阈值方面。最早对该指数提出质疑的是Siguel，他认为传统的Mead酸与ARA比例阈值至少有10倍的误差，并建议使用更低的比值。这一建议基于他们的研究，该研究发现了更低的Mead酸与ARA比例[...]
高风险人群的儿科考虑和监测
如前所述，早产儿是EFAD的高风险亚群。儿科指南强调，由于脂肪储备有限和生长需求迅速，婴儿需要从必需脂肪酸中获取更高比例的热量（至少3%，而成人则为1-2%），这表明标准阈值可能不适用于这些脆弱人群[21]。因此，在新生儿和儿科患者中使用ILEs时需要特别考虑安全性问题
结论
必需脂肪酸缺乏在成人和儿科患者接受持续肠外营养的情况下仍然是一个具有临床意义的疾病。虽然静脉注射脂质乳剂已被开发用于减少EFAD的发生并预防其临床表现，但新型配方的开发以及关于EFAD诊断阈值的历史和现代争议仍需要一个经过验证的标准
CRediT作者贡献声明
Juhye Kang：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，数据管理，概念构思。Audrey Watnick：撰写 – 初稿，数据管理。Djanira Fernandes：撰写 – 审稿与编辑。Valeria Ruiz-Santana：撰写 – 审稿与编辑。Mark Puder：撰写 – 审稿与编辑，数据管理，概念构思。Kathleen M. Gura：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，数据管理，概念构思。
利益冲突声明
作者声明以下可能构成潜在利益冲突的财务关系/个人关系：Mark Puder与Fresenius Kabi USA LLC有合作关系，包括股权或股票；与Otsuka Pharmaceutical Co Ltd有合作关系，包括咨询或顾问服务及股权或股票；与NorthSea Therapeutics BV有合作关系，包括咨询或顾问服务及资金资助。
