CDC1细胞上的红细胞生成素受体决定了免疫耐受性

《Nature》：Erythropoietin receptor on cDC1s dictates immune tolerance

cDC1通过调控EPOR介导免疫耐受与抗肿瘤免疫平衡，EPOR促进外源凋亡诱导的耐受性cDC1成熟，增强Treg细胞诱导并抑制MHC-I/II相关抗原呈递，EPOR缺失增强抗肿瘤CD8+ T细胞功能。

　　

摘要

1型常规树突状细胞（cDC1s）在吞噬作用¹和交叉呈递能力²方面具有独特性，这能够诱导抗原特异性T细胞免疫³或产生免疫耐受^{4,5,6,7,8。然而，cDC1s产生免疫耐受的机制仍很大程度上未知。本研究揭示，红细胞生成素受体（EPOR）是一个关键调控因子，它决定了cDC1s的免疫耐受功能以及抗原特异性T细胞反应的阈值。在全身淋巴细胞照射诱导的同种异体移植耐受反应中9,10，cDC1s会上调EPOR的表达；而条件性敲除cDC1s中的EPOR会抑制FOXP3+调节性T细胞（T_reg）的抗原特异性诱导和扩增，从而导致移植物排斥。从机制上看，EPOR促进脾脏cDC1s向晚期CCR7+ cDC1s的转化，后者表现出整合素β8基因（Itgb8）表达的增加12；条件性敲除cDC1s中的Itgb8则会削弱全身淋巴细胞照射联合抗胸腺细胞血清所诱导的免疫耐受。外周淋巴结中的迁移性cDC1s优先表达EPOR，且红细胞生成素可增强其诱导FOXP3+ T_reg细胞的能力。反之，EPOR的缺失会通过上调参与MHC II类和I类抗原呈递、交叉呈递及共刺激的基因，促进外周淋巴结和脾脏CCR7+ cDC1s的免疫原性成熟。cDC1s中的EPOR缺乏可通过增强抗肿瘤T细胞免疫来抑制肿瘤生长，特别是增加肿瘤引流淋巴结中肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞的前体细胞的生成13，并维持这些细胞在肿瘤内的存活，同时减少肿瘤内的T_reg细胞数量。针对cDC1s中的EPOR来诱导或抑制T细胞免疫耐受，可能对多种疾病的治疗具有潜在价值。}