药物与大脑非典型成熟：基于百分位标准模型揭示精神病长期认知衰退与症状演进的神经解剖基础

《The British Journal of Psychiatry》：Medication and atypical brain maturation in psychosis associated with long-term cognitive decline and symptom progression

本研究针对精神病早期阶段皮层体积异常与长期临床进展关系的难题，利用基于百分位（centile）的标准建模技术，对195名健康对照和357名初发精神病（FEP）患者进行了长达10年的随访。研究发现FEP患者存在广泛的皮层体积百分位降低，治疗期间百分位向正常轨迹收敛，但高剂量药物会削弱此效应。阳性症状与区域百分位负相关，且异常成熟区域与5-HT2A、D2等受体分布显著共定位。该研究为理解抗精神病药物对神经发育的长期影响提供了新的影像学生物标志物。

　　

当我们谈论精神疾病，特别是像精神分裂症这样的精神病性障碍时，大脑的发育轨迹往往隐藏着疾病进展的关键线索。初发精神病（First-Episode Psychosis, FEP）患者表现出异质性的临床症状、随时间推移的疾病进程以及对药物治疗的不同反应。尽管横断面的磁共振成像（MRI）研究已经一致地报告了FEP患者额叶和颞叶皮层的改变，甚至涉及岛叶、顶叶和枕叶区域，但大脑发育、性别和神经发育病理生理学之间复杂的相互作用使得难以厘清它们对大脑结构和功能的各自贡献。更重要的是，抗精神病药物对大脑结构的长期影响一直存在争议，有的研究报道灰质减少，有的则发现区域皮层厚度增加。此外，FEP中的认知衰退在精神病发作前就已观察到，而病后的轨迹则各不相同，包括稳定、衰退和改善等多种报道。因此，理解FEP患者大脑结构的个体化发展轨迹，并将其与长期的认知功能和症状变化联系起来，对于改善患者的预后至关重要。

为了解决这些问题，由Claudio Alemán-Morillo和Rafael Romero-Garcia等人领导的研究团队在《The British Journal of Psychiatry》上发表了一项开创性的研究。他们创新性地应用了“标准建模”（normative modelling）的方法，这种方法通过创建“大脑发育的生长曲线”，将个体基于其偏离预期神经典型轨迹的程度进行排名并分配百分位（centile）分数。这类似于儿科中使用生长曲线图来追踪儿童的身高体重是否在正常范围内。研究人员对195名健康对照和357名未用药或最小程度用药的FEP个体进行了长达10年的随访，收集了他们在基线、1年、3年、5年和10年时的磁共振成像（MRI）、认知功能和症状评估数据，共计1209次MRI扫描和评估。

为了开展这项研究，研究人员主要运用了几项关键技术。他们利用基于超过10万名神经典型个体数据建立的BrainChart研究的横断面标准轨迹，来计算其纵向样本的百分位估计值。使用FreeSurfer软件处理结构磁共振成像（MRI）数据，提取全局和区域（基于Desikan-Killiany图谱）的皮层体积。采用线性混合模型（LMM）和广义混合模型来纵向分析百分位、认知功能（包括言语记忆、视觉记忆、执行功能等7个领域的综合Z分数）和症状（使用BPRS、SAPS、SANS量表）之间的关系，并考虑诊断、性别、入组年龄、颅内体积（etiv）、时间、药物（以氯丙嗪等效剂量CPZ-equivalents表示）及其交互作用的影响。通过主成分-典型相关分析（PC-CCA）和部分最小二乘法（PLS），将显著的百分位-表型关联图与来自规范图谱的46种分子和微结构特征（包括神经递质受体、细胞类型、代谢等）进行共定位分析，以探索其神经生物学基础。本研究队列通过西班牙桑坦德Marqués de Valdecilla大学医院的PAFIP项目招募。

Impact of diagnosis and treatment on centiles

基线分析显示，与健康对照组相比，FEP患者的整体灰质体积百分位显著降低，区域分析揭示了与诊断相关的广泛性皮层百分位减少。女性表现出较低的百分位。纵向分析发现，在FEP患者中，较长的治疗时间与全球百分位分数的增加相关，表明患者的皮层体积发展轨迹在治疗期间逐渐向正常值收敛。然而，药物（CPZ等效剂量）与百分位呈负相关，并且与时间存在负向交互作用，这意味着高剂量的长期药物治疗会削弱百分位随治疗时间向正常轨迹的恢复。

Regional centiles associated with cognitive impairment

认知功能与FEP诊断负相关，但与区域百分位无显著相关。药物治疗显示出积极的主效应，但药物与时间的交互作用为负，表明长期的药物治疗会减弱初期治疗对认知功能的益处。将患者分为低剂量（CPZ≤300）和高剂量（CPZ>300）组的敏感性分析进一步证实，高剂量个体的认知功能随时间呈现负向影响。

Regional centiles associated with symptomatology

治疗时间与BPRS（简明精神病评定量表）、SAPS（阳性症状评估量表）和SANS（阴性症状评估量表）分数负相关，表明症状随时间推移而减轻。药物治疗与BPRS和SAPS分数的降低相关，但却增加了SANS分数，这可能反映了药物对阳性症状的特异性作用。药物与时间的正向交互作用表明，在高剂量用药患者中，症状随时间的改善程度较弱。阳性症状（SAPS）与区域百分位负相关，而阴性症状（SANS）与百分位的相关性较弱。中介分析发现，在长期治疗中，药物对症状（特别是SAPS）的影响部分是通过脑岛等区域的百分位来介导的。

Cytoarchitectural and neurobiological characterisation of FEP-related regional centiles

使用Mesulam细胞构筑图谱进行的分析显示，与SAPS相关的百分位在旁边缘叶皮层的负向关联显著强于 idiotypic 区域。神经生物学图谱分析表明，与FEP诊断相关的区域共定位于5-HT_1B、5-HT_2A、5-HT₆等血清素神经递质富集区，以及神经元和代谢特征相关的区域。与症状改善（即百分位与症状分数负相关）相关的区域则共定位于5-HT_1A、D₂、GABA_A、NMDA受体、抑制性神经元、髓鞘形成以及发育扩张等特征。这些结果揭示了FEP中非典型大脑成熟与特定的神经生物学因素之间存在显著的共定位关系。

本研究通过应用基于百分位的标准建模方法，揭示了FEP患者在疾病早期即表现出广泛的皮层体积百分位降低。经过治疗，这些百分位会向正常轨迹恢复，但高剂量的长期药物治疗会削弱这种积极的恢复趋势，并对认知功能的长期改善产生负面影响。在症状方面，阳性症状的改善与特定脑区（尤其是富含血清素和多巴胺受体的区域）的百分位恢复密切相关。这项研究的意义在于，它提供了一种个体化的视角来理解精神病患者的大脑发育轨迹。标准建模方法能够识别出那些大脑结构偏离正常发育轨迹的个体，这对于预测患者的长期预后和制定个性化的治疗策略具有重要的潜在价值。研究结果强调了在精神病长期管理中平衡药物治疗效益与潜在影响的重要性，并为开发针对特定神经生物学通路（如血清素能系统）的新疗法提供了线索。尽管存在一些局限性，如使用CPZ等效剂量简化了不同抗精神病药物的异质性，以及样本诊断的多样性，但这项研究无疑为理解神经发育性疾病的长期临床进展提供了新的重要见解，展示了标准建模在精神疾病神经影像学研究中的巨大潜力。