肿瘤内皮细胞与淋巴细胞密度在晚期肝细胞癌免疫治疗中的差异意义：AI驱动的肿瘤微环境分析

《npj Precision Oncology》：Differential implications of tumor endothelial cell and lymphocyte densities in advanced hepatocellular carcinoma patients treated with immunotherapy

本文推荐：为破解晚期肝细胞癌(HCC)患者对免疫检查点抑制剂(ICI)疗效差异的难题，研究人员开展基于人工智能(AI)的肿瘤微环境(TME)分析主题研究。发现高肿瘤内皮细胞(TEC)密度预示atezolizumab+bevacizumab(Atezo-Bev)方案更优疗效(HR 0.51, p=0.037)，而高肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)密度的炎症免疫表型(IIP)则与抗PD-1单药疗效相关(HR 0.50, p=0.042)。该研究为HCC精准免疫治疗提供了新型生物标志物。

　　

在肝癌治疗领域，晚期肝细胞癌（HCC）的治疗曾长期局限于索拉非尼等酪氨酸激酶抑制剂，患者获益有限。近年来，以atezolizumab联合bevacizumab（Atezo-Bev）为代表的免疫联合治疗方案显著改善了部分患者的生存，成为一线治疗新标准。然而，并非所有患者都能从这种联合治疗中同等获益，疗效存在显著异质性。因此，临床迫切需要一个可靠的生物标志物，能够像“指南针”一样，精准指引不同生物学特征的HCC患者选择最适合的治疗方案，避免无效治疗和资源浪费。传统的预测标志物，如PD-L1表达或肿瘤突变负荷（TMB），在HCC中的预测价值有限。这使得研究人员将目光投向了肿瘤内部更为复杂的“生态系统”——肿瘤微环境（TME）。肿瘤微环境中不仅包括癌细胞，还有大量的免疫细胞（如淋巴细胞）、血管相关细胞（如内皮细胞）以及各种间质细胞，它们共同构成了影响治疗效果的关键局部环境。那么，能否通过解读TME的“密码”来预测Atezo-Bev或抗PD-1单药的疗效呢？为了解决这一难题，由Gwangil Kim、Beodeul Kang、Jung Yong Hong等共同领导的研究团队开展了一项探索性研究，他们利用人工智能（AI）这一强大工具，对常规采集的苏木精-伊红（H&E）染色病理切片进行深度分析，解码TME的构成，并成功发现了能够区分不同免疫治疗方案优势人群的关键细胞特征。这项具有重要意义的研究发表于《npj Precision Oncology》杂志。

本研究主要采用了回顾性多中心队列设计、人工智能驱动的数字病理分析、空间转录组学验证以及规范的统计学分析等关键技术方法。研究人员从韩国两家医疗中心回顾性收集了163名接受ICI治疗的晚期HCC患者的预处理H&E染色切片和临床数据。利用深度学习模型Lunit SCOPE IO对切片进行全自动分析，量化了肿瘤区域内多种细胞类型（如肿瘤细胞、淋巴细胞、内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞）的空间密度，并依据预设标准将免疫表型分为炎症型（IIP）、免疫排斥型（IEP）和免疫荒漠型（IDP）。为验证AI细胞分类的准确性，研究还利用公开的Xenium空间转录组学数据，分析了AI识别出的不同细胞类型是否特异性高表达其标志性基因。生存分析采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型，分类变量比较使用卡方检验或Fisher精确检验。

患者特征和免疫表型分布

研究共纳入163例患者，其中82例接受Atezo-Bev治疗，81例接受抗PD-1单药（纳武利尤单抗或帕博利珠单抗）治疗。与抗PD-1单药组相比，Atezo-Bev组显示出更高的客观缓解率（ORR：31.7% vs 16.0%）、更长的中位无进展生存期（PFS：6.2个月 vs 2.6个月）和总生存期（OS）。AI分析显示，39例（23.9%）患者为IIP，49例（30.1%）为IEP，75例（46.0%）为IDP。免疫表型分布在不同治疗线数间存在差异，但在两个治疗组的一线治疗患者中无差异。

炎症免疫表型（IIP）预测抗PD-1单药疗效

研究发现，IIP（以肿瘤内高TIL密度为特征）与抗PD-1单药疗效显著相关。在抗PD-1单药组中，IIP患者的中位PFS显著长于非IIP患者（4.7个月 vs 2.2个月），死亡风险降低50%。然而，在Atezo-Bev组中，IIP与非IIP患者的PFS无显著差异。OS分析显示了与PFS一致的趋势。这表明，富含TIL的“热肿瘤”特征更可能从单纯的免疫检查点阻断中受益，而Atezo-Bev联合方案可能克服了非炎症性TME的免疫抑制，使更多患者获益。

高肿瘤内皮细胞（TEC）密度预测Atezo-Bev优效

研究有一个关键且新颖的发现：肿瘤区域内皮细胞（TEC）密度与Atezo-Bev疗效正相关。在Atezo-Bev组中，TEC密度处于较高三个四分位数（≥25%）的患者，其中位PFS显著长于TEC密度最低四分位数（<25%）的患者（6.7个月 vs 3.9个月），疾病进展或死亡风险降低49%。多变量分析证实TEC密度是PFS的独立预测因素。相反，TEC密度与抗PD-1单药疗效无关。其他非淋巴细胞密度（如成纤维细胞、巨噬细胞）与Atezo-Bev疗效无显著关联。这表明，高TEC密度可能特异性地提示肿瘤对联合方案中的抗血管生成成分（bevacizumab）更敏感。

空间转录组学验证AI细胞分类准确性

为确保AI模型从H&E图像中推断细胞类型的可靠性，研究利用肝脏组织的空间转录组学数据进行了验证。分析发现，AI预测的内皮细胞显著高表达PECAM1、CD34、CLEC14A、EGFL7等已知的内皮细胞功能相关基因。同样，AI预测的肿瘤细胞、淋巴细胞和成纤维细胞也分别富集了肝癌相关基因（如GPC3）、免疫相关基因（如CD3E）和成纤维细胞分泌基因（如VCAN）。这从分子水平证实了AI细胞分类的生物学合理性，为其临床应用提供了坚实依据。

本研究通过AI驱动的TME分析揭示，晚期HCC的肿瘤微环境特征对不同免疫治疗方案具有差异化的预测价值。高肿瘤内皮细胞（TEC）密度是Atezo-Bev方案疗效的潜在新型生物标志物，而炎症免疫表型（IIP）则更适用于预测抗PD-1单药疗效。这一发现具有重要的临床意义。首先，它提示Atezo-Bev的疗效机制可能超越了单纯的免疫激活，与靶向肿瘤血管系统及其可能介导的血管分泌信号（angiocrine signaling）密切相关。这为理解该联合方案的作用机制提供了新视角。其次，研究所采用的AI分析平台仅需常规生成的H&E染色切片，具有极高的临床转化可行性，为未来实现HCC的精准免疫治疗分层提供了实用且低成本的工具。研究结论与IMbrave150试验的转化研究数据相互支持，后者发现内皮细胞标志物KDR mRNA表达与Atezo-Bev疗效相关。尽管存在回顾性研究的固有局限性（如潜在选择偏倚），但本研究的结果为开展前瞻性验证研究奠定了坚实基础。未来，通过AI模型对TME进行更精细的解析，并结合多组学数据，有望进一步优化HCC的个体化治疗策略，最终使更多患者受益。