唐氏综合征儿童结构性出生缺陷与白血病风险的关联性研究 中文标题

《Scientific Reports》：Structural birth defects and leukemia risk in children with Down syndrome

本研究针对唐氏综合征(DS)患儿白血病风险与共病结构性出生缺陷的关联尚不明确的问题，通过大规模人群队列分析发现，除特定缺陷（如无眼/小眼畸形与急性淋巴细胞白血病(ALL)、法洛四联症与急性髓系白血病(AML)）外，多数结构性出生缺陷并未显著增加DS患儿的白血病风险，为DS患儿的临床监测策略提供了重要循证依据。

　　

在儿童健康领域，唐氏综合征（Down syndrome, DS）作为一种最常见的染色体异常（21三体），始终牵动着医学界和无数家庭的心。这些孩子天生就面临着比普通儿童更多的健康挑战。其中，两个尤为突出的问题便是结构性出生缺陷和白血病风险。众所周知，超过一半的DS患儿伴有先天性心脏病，还有相当比例存在胃肠道或肌肉骨骼系统的异常。与此同时，他们罹患急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）的风险更是惊人地比普通儿童高出数十倍甚至数百倍。那么，一个自然而然的疑问产生了：在DS患儿中，这些高发的结构性出生缺陷，是否会进一步推高其本已显著升高的白血病风险？在普通儿童中，出生缺陷已被证实是儿童癌症的强风险因素，但这种关联在DS这一特殊群体中是否依然存在，此前却缺乏大规模、系统的研究。厘清这一问题，不仅有助于深化对白血病病因学的理解，更能为DS患儿这一高危群体的精准临床监测和风险管理提供关键科学依据。

为了回答这一重要问题，由Ching-Ju Hsu和Philip J. Lupo等领衔的研究团队在《Scientific Reports》上发表了他们的最新研究成果。他们利用“儿童异常与癌症遗传重叠”（Genetic Overlap Between Anomalies and Cancer in Kids, GOBACK）注册 linkage研究这一大型数据库，开展了一项迄今为止规模最大的针对DS儿童的人群基础性研究。该研究纳入了来自美国九个州的26,660名DS儿童，旨在评估共病结构性出生缺陷与DS患儿白血病风险之间的关联。

本研究主要依托于GOBACK这一大型人群队列，该队列通过链接各州的出生记录、出生缺陷登记系统和癌症登记系统构建而成。研究纳入了1990年至2018年间出生的DS儿童。出生缺陷的诊断基于各州出生缺陷登记系统采用国际疾病分类（ICD）相关版本进行编码和确认。白血病（ALL和AML）的诊断则来源于各州癌症登记系统，并依据国际儿童癌症分类（ICCC-3）标准进行界定。统计分析采用了累积发病率计算和多变量Cox比例风险回归模型，以评估出生缺陷状态与白血病风险之间的风险比（Hazard Ratio, HR）及其置信区间（Confidence Interval, CI），并对监测方法、性别、出生年份和母亲分娩年龄等因素进行了调整。

Co-Occurring Birth Defects and Leukemia Diagnoses Among Children with Down Syndrome in the GOBACK Registry Linkage Study

研究首先描述了队列的基本特征。在26,660名DS儿童中，高达71.9%（19,173名）至少患有一种主要的结构性出生缺陷，而无任何共病缺陷的儿童占28.1%（7,487名）。先天性心脏病是最常见的缺陷，影响了64.2%的DS儿童，其次是肌肉骨骼系统缺陷（21%）和胃肠道系统缺陷（6.8%）。在整个队列中，共有206名儿童（0.7%）被诊断为B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL），171名儿童（0.6%）被诊断为急性髓系白血病（AML）。患有至少一种出生缺陷的儿童中，ALL和AML的比例略高于无缺陷的儿童。

Cumulative Incidence of Leukemia by Co-Occurring Birth Defect Status and Surveillance

通过累积发病率分析，研究人员发现，与无共病出生缺陷的DS儿童相比，患有至少一种出生缺陷的DS儿童，其ALL的累积发病率虽有升高趋势（1.4% vs. 1.0%），但差异未达到统计学显著性（p=0.1）。对于AML，两组间的累积发病率则非常接近（0.7% vs. 0.6%），未见显著差异。当按出生缺陷监测方法（主动监测与被动监测）进行分层分析时，上述模式基本保持一致。此外，研究还评估了出生缺陷数量（0, 1, 2, ≥3个）与白血病风险的关系。虽然总体上各组间ALL的累积发病率存在统计学差异（p=0.006），但并未观察到随缺陷数量增加而风险呈一致性升高的剂量反应关系。对于AML，则未发现缺陷数量与风险之间存在显著关联。

Hazard of Leukemia in Children with Co-Occurring Birth Defects

多变量Cox回归分析的结果进一步证实了上述发现。在调整了潜在混杂因素后，与无共病出生缺陷的DS儿童相比，患有任何共病出生缺陷的DS儿童，其发生ALL的调整后风险比（aHR）为1.12（95% CI: 0.80-1.56），发生AML的aHR为1.09（95% CI: 0.76-1.58）。这意味着，从整体上看，出生缺陷的存在并未显著改变DS儿童的白血病风险。同样，对于最常见的心脏、肌肉骨骼和胃肠道系统缺陷，其与ALL或AML的风险关联也大多为无效关联或微弱且不显著的关联。

然而，当研究人员深入探究特定类型的出生缺陷时，发现了一些值得关注的信号。在调整模型中，无眼/小眼畸形（Anophthalmia/Microphthalmia）与ALL风险显著相关（aHR: 2.83, 95% CI: 1.16-6.92）。这意味着患有这种眼部缺陷的DS儿童，其发生ALL的风险是未患此缺陷DS儿童的2.83倍。对于AML，法洛四联症（Tetralogy of Fallot, ToF）显示出强烈的关联性（aHR: 2.40, 95% CI: 1.27-4.55）。室间隔缺损（Ventricular Septal Defect, VSD）也与AML风险有适度的正向关联，尽管在调整后其置信区间下限接近1（aHR: 1.38, 95% CI: 0.99-1.94）。其他特定缺陷，如心房隔缺损、动脉导管未闭、上下肢缺如畸形等，均未显示出与任一种白血病类型的稳定、显著关联。

讨论与结论

这项大规模人群研究得出了一个核心结论：对于唐氏综合征儿童而言，大多数结构性出生缺陷与其固有的、显著增高的白血病风险之间，并未发现强有力的、普遍存在的关联。这与在非DS普通儿童群体中观察到的“出生缺陷是儿童癌症强风险因素”的结论形成了鲜明对比。研究提示，DS本身所携带的21三体相关的遗传背景，可能是驱动其白血病发生的主要因素，以至于共病结构性出生缺陷所带来的额外风险影响相对较弱，或者其作用机制与在普通儿童中不同。

尽管如此，研究也识别出两个特定的出生缺陷——无眼/小眼畸形与ALL风险、法洛四联症与AML风险——存在显著的统计学关联。这些发现虽然需要未来研究进一步验证，但为探索白血病发病的生物学机制提供了有趣的线索。例如，无眼/小眼畸形的发生常与PAX基因家族（如PAX6）的异常有关，而PAX基因在胚胎发育和某些癌症（如ALL中常见的PAX5缺失）中均扮演重要角色。同样，法洛四联症的病因涉及GATA转录因子家族（如GATA4, GATA5, GATA6）的变异，而DS相关的髓系白血病（ML-DS）的发生则与GATA1基因的体细胞突变密切相关。这些共同的分子通路暗示，某些出生缺陷和白血病可能共享部分上游的遗传或表观遗传扰动。

该研究的优势在于其大规模、人群基础的设计和详尽的缺陷分类，但也存在一些局限性，如特定罕见缺陷的病例数有限、各州间出生缺陷监测实践的差异可能导致暴露错误分类、缺乏遗传学等详细数据以探讨潜在机制。

综上所述，这项研究提供了令人信服的证据，表明在临床实践中，不能简单地依据DS患儿是否伴有常见的结构性出生缺陷来进一步判断其白血病风险。绝大多数共病缺陷并不能作为识别DS患儿中白血病“超高危”亚群的可靠指标。未来的研究方向应侧重于整合基因组学、暴露组学和临床数据，以期更深入地理解DS患儿白血病，特别是与特定缺陷相关的白血病的病因，从而为实现真正的精准预防和监测奠定基础。