高诱导剂量瑞莎珠单抗治疗中重度斑块型银屑病的II期随机临床试验：靶向组织驻留记忆T细胞实现长期缓解

《Nature Communications》：A randomized phase 2 clinical trial to treat moderate-to-severe plaque psoriasis patients with high-induction dosing of risankizumab

本研究针对中重度斑块型银屑病患者停药后易复发难题，开展了高诱导剂量IL-23抑制剂瑞莎珠单抗的II期临床试验。结果显示300/600mg剂量组在28周时PASI 100应答率达83.3%，52周时44.4%患者维持完全清除，且显著降低CD8+TRM细胞数量。该研究为"重击早治"策略提供了机制依据，为银屑病长期缓解开辟新路径。

　　

银屑病是一种常见的慢性免疫介导的炎症性皮肤病，影响着全球数百万患者。虽然目前已有多种高效治疗方法，但患者一旦停药，疾病往往会迅速复发，这成为临床管理中的主要挑战。近年来，靶向白细胞介素-23（IL-23）的生物制剂显示出卓越的疗效，其中瑞莎珠单抗（risankizumab）作为一种人源化单克隆抗体，能特异性结合IL-23的p19亚基，已获批用于中重度斑块型银屑病的治疗。值得注意的是，前期研究提示，部分患者在接受标准剂量（150mg）瑞莎珠单抗治疗后，即使停药也能维持较长时间的皮肤清除状态，这引发了研究人员的浓厚兴趣：是否可以通过提高初始诱导剂量，进一步延长缓解期，甚至实现长期缓解？

为了回答这一科学问题，由Andrew Blauvelt博士领衔的研究团队在《Nature Communications》上发表了题为"高诱导剂量瑞莎珠单抗治疗中重度斑块型银屑病患者的一项随机II期临床试验"的研究论文。该研究基于一个关键科学假设：银屑病的复发与皮肤中长期存在的组织驻留记忆T细胞（Tissue-resident memory T cells, TRM）密切相关，而高剂量的IL-23抑制可能更有效地清除或抑制这些致病细胞。

研究人员设计了一项名为KNOCKOUT（NCT05283135）的随机、双盲、II期临床试验。研究共纳入20例中重度斑块型银屑病患者（静态医生总体评估[sPGA]≥3分，体表面积[BSA]≥10%，银屑病面积和严重程度指数[PASI]≥12分），随机分配至300mg或600mg瑞莎珠单抗治疗组，分别在第0、4、16周接受皮下注射，随后进行长达100周的随访观察，期间不再给予主动治疗。研究的主要终点是第52周时表皮CD8⁺CD103⁺TRM细胞数量和/或效应功能相对于基线的变化；次要终点包括第24、40、52和100周时的PASI 100应答率以及100周内的安全性事件。

在关键技术方法上，研究团队采用了随机对照试验设计，对入组患者进行长期随访评估；通过皮肤活检获取组织样本，并运用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术对超过10万个细胞进行转录组分析；利用生物信息学工具（如Seurat、Monocle、CellChat）进行细胞聚类、伪时间轨迹分析和细胞间通讯推断；同时通过免疫组织化学和流式细胞术验证关键发现。

疗效结果

短期疗效数据显示，高诱导剂量瑞莎珠单抗治疗带来了快速且显著的皮肤清除。第16周（完成两次给药后），所有患者（100%）均达到PASI 75，94.4%达到PASI 90，66.7%达到PASI 100。第28周（完成三次给药后），PASI 75/90/100应答率分别达到94.4%、94.4%和83.3%。生活质量评估显示，88.9%的患者在第28周时皮肤病生活质量指数（DLQI）得分为0或1分，表明皮肤疾病对生活质量的影响已降至极低水平。

长期随访结果更为引人注目。在停止给药后第52周（即末次给药后36周），仍有77.8%、61.1%和44.4%的患者分别维持PASI 75、PASI 90和PASI 100应答。特别值得注意的是，有两例患者（占11.1%）在第100周（末次给药后84周）时仍保持完全皮肤清除（PASI 100）。其中一例为白人男性，病程仅11个月，体重103.3kg，既往未接受过生物制剂治疗，基线PASI为12.6，属于300mg剂量组；另一例为非洲裔美国男性，病程长达39年，体重103.0kg，曾接受过司库奇尤单抗（secukinumab）治疗，基线PASI为21.2，属于600mg剂量组。这一发现提示，无论病程长短或既往治疗史如何，部分患者可能对高剂量IL-23抑制特别敏感，即所谓"超级应答者"（super-responders）。

安全性结果

安全性方面，高诱导剂量瑞莎珠单抗耐受性良好，未发现新的安全性信号。截至第52周，共报告22例治疗期不良事件（TEAEs），无一例被研究者认为与研究治疗相关。仅报告1例严重不良事件（SAE）（右胫骨骨折和半月板撕裂），评估为严重且与治疗无关。无TEAE导致研究终止、剂量降低或治疗中断。实验室参数检查未发现显著异常或趋势。第52周至第100周期间未发生重大安全性问题。

机制探索结果

为阐明高剂量瑞莎珠单抗诱导长期缓解的生物学机制，研究人员对基线和第52周的皮肤活检样本进行了单细胞RNA测序分析。

1. 1.
   TRM细胞数量与功能下调：分析发现，银屑病皮损处富含CD8⁺TRM细胞，尤其是产生IL-17A的CD8⁺TRM17（IL-17A⁺/CD8⁺/ITGAE⁺）和产生IFN-γ的CD8⁺TRM1（IFN-γ⁺/CD8⁺/CD69⁺）细胞亚群。治疗后第52周，皮损处CD8⁺TRM17细胞数量显著减少（从基线平均每个样本22个细胞降至3个细胞，p=0.035），且其IL-17信号通路相关基因（IL17A, IL17F, IL22）表达下调。CD8⁺TRM1细胞数量也有下降趋势（600mg组平均每个样本2个细胞），但未达统计学显著性。伪时间轨迹分析显示，CD8⁺TRM1和TRM17细胞源自CD8⁺T细胞的不同分化路径，且TRM模块评分在这两个亚群中均升高，表明其处于更终末的分化状态。
2. 2.
   角质形成细胞炎症状态逆转：对角质形成细胞的分析揭示了四个分化状态亚群：基底细胞（KRT5, KRT14）、周期细胞（MKI67, TOP2A）、分化细胞（KRT1, KRT10）和终末分化细胞（IVL, KRT2）。瑞莎珠单抗治疗后，基底角质形成细胞中S100A7、S100A8和S100A9等炎症相关基因表达显著降低。更重要的是，主要组织相容性复合体I类（MHC-I）抗原呈递相关基因（HLA-A, HLA-B, HLA-C, B2M）的表达也明显下调。细胞通讯分析进一步证实，治疗后角质形成细胞与CD8⁺TRM细胞之间通过MHC/TCR/CD3复合物进行的相互作用减弱。
3. 3.
   细胞因子网络干扰：CD8⁺TRM细胞的长期存活依赖于局部微环境中的IL-7和IL-15信号。CellChat分析显示，高剂量瑞莎珠单抗（尤其是600mg组）显著削弱了角质形成细胞与CD8⁺TRM细胞之间的配体-受体相互作用，包括IL-15与IL-15R（尤其针对CD8⁺TRM1）、IL-7与IL-7R、以及TNFSF15（TL1A）与TNFRSF25（尤其针对CD8⁺TRM17）的信号传导。TL1A已知在Th17细胞分化和自身免疫疾病进展中起关键作用。NicheNet分析验证了这些相互作用的变化。

研究结论与意义

KNOCKOUT研究首次证实，对于中重度斑块型银屑病患者，采用高于标准批准剂量（300mg或600mg）的瑞莎珠单抗进行诱导治疗，可诱导快速、深度且持久的皮肤清除，并在停药后维持长期缓解。其深层机制在于高剂量IL-23抑制能显著减少皮损中CD8⁺TRM17细胞的数量和功能，逆转角质形成细胞的炎症状态和抗原呈递能力，并破坏维持TRM细胞存活所必需的IL-7/IL-15/TL1A信号网络。

这项研究具有多重重要意义。首先，它为银屑病的"重击早治"（hit hard, hit early）策略提供了高级别临床证据，提示早期强化干预可能改变疾病自然病程。其次，研究从单细胞水平深入揭示了IL-23抑制剂诱导长期缓解的免疫学机制，将靶点明确指向CD8⁺TRM细胞及其与角质形成细胞的相互作用网络，为开发新的治疗策略提供了理论依据。再者，研究证实高剂量瑞莎珠单抗的安全性良好，这与该药在炎症性肠病（如克罗恩病诱导期静脉使用600mg）中已积累的高剂量安全性数据一致，为临床剂量探索增强了信心。

当然，本研究作为一项II期探索性试验，样本量较小（n=20），且两组患者在基线疾病严重程度等方面存在不平衡，限制了组间比较的效力。未来需要更大规模的临床试验来验证这些发现，并进一步探索最佳诱导剂量、识别可能从" knockout dosing"策略中获益最大的患者亚群（如早期患者），以及追踪更长时间的组织学变化。

总之，Blauvelt等人发表在《Nature Communications》上的这项开创性工作，不仅展示了一种潜在优化银屑病治疗的新范式，更重要的是通过前沿的技术手段揭示了其背后的生物学基础，为最终实现银屑病的长期缓解乃至"功能性治愈"迈出了关键一步。