基于蛋白质组学解析器官特异性衰老的遗传结构与因果机制

《Nature Communications》：Revealing the genetic architectures underlying organ-specific aging based on proteomic data

本研究针对器官特异性衰老遗传机制不清的问题，通过整合UK Biobank中51,936例样本的蛋白质组与基因组数据，构建了13种器官的衰老预测模型。研究鉴定出119个遗传位点与器官衰老相关，发现ABO血型基因多器官衰老关联新机制，并通过孟德尔随机化证实心脏/肌肉衰老导致心衰风险升高、肾脏衰老驱动高血压的因果链条。该研究为器官特异性衰老的干预提供了遗传学依据。

　　

随着全球人口老龄化加剧，理解衰老的生物学机制已成为生命科学领域的重大挑战。传统研究多聚焦于整体衰老指标，如寿命、健康寿命等，但人体不同器官系统的衰老进程存在显著异质性。由于缺乏高器官特异性的生物标志物，尤其对于肠道、胃等缺乏临床化学标志物的器官，其衰老机制研究长期受限。蛋白质作为基因功能的最终执行者，为器官特异性衰老研究提供了新视角——血浆中器官富集蛋白质能否成为追踪器官衰老的“分子时钟”？

近日，西安交通大学团队在《Nature Communications》发表的研究，通过整合英国生物样本库（UK Biobank）中5万余人的蛋白质组与基因组数据，首次系统性揭示了13种人体器官衰老的遗传架构。研究不仅构建了高精度的器官衰老预测模型，更通过多组学整合分析鉴定了关键遗传位点，并揭示了器官衰老与疾病的因果关联，为个性化抗衰干预提供了新靶点。

研究团队主要采用三大技术路径：首先利用UK Biobank Pharma Proteomics Project（UKB-PPP）的2,923种血浆蛋白质数据，基于弹性网络算法构建13种器官的衰老预测模型；随后对28,151例样本进行全基因组关联分析（GWAS），并通过转录组关联研究（TWAS）、共定位分析（COLOC）等多方法整合优先确定风险基因；最后利用孟德尔随机化（MR）和多基因风险评分（PRS）解析器官衰老与疾病的因果网络。所有分析均采用独立验证队列（1,125人）进行验证。

模型构建与验证

研究人员从人类蛋白质图谱（HPA）和血浆蛋白质组织溯源研究中筛选出1,799种器官富集蛋白质，涵盖脂肪、动脉、大脑、心脏、免疫、肠道、肾脏、肝脏、肺、肌肉、胰腺、皮肤和胃13种器官。通过比较三种机器学习算法，发现弹性网络模型在11种器官中表现最优，且训练集与测试集性能高度一致（补充图2-3）。为解决预测年龄差（PAD）与实足年龄的负相关偏差，采用局部加权回归进行校正，最终获得标准化后的器官衰老指标（Δ年龄）。

器官衰老与疾病关联

研究发现126对疾病类别-器官衰老组合中，125对存在显著正相关（图2a）。特别值得注意的是，脑衰老与精神行为障碍关联最强，而胃衰老也与精神疾病显著相关，提示脑-肠轴调控机制。对617种具体疾病的分析进一步揭示，47.6%与心脏衰老相关的疾病属于循环系统疾病（图2b），阿尔茨海默病与脑衰老关联最显著（OR=1.68, p=1.2×10^-44）。极端衰老表型分析显示，生理年龄更老群体（e-older）疾病风险显著升高（补充图5）。

遗传架构解析

GWAS鉴定出19,767个显著SNP，对应119个遗传位点（图3a-b）。其中77.3%的位点仅与单一器官衰老相关，器官间遗传相关性较低（平均r_g=0.15）（图3c）。通过精细定位获得1,750个高置信度因果SNP，其中7个位点的95%置信集包含不超过5个变异（图3d）。功能注释发现1,174个SNP可能影响调控元件结合（RegulomeDB评分≤2），30个为有害外显子变异（SIFT/PROVEAN注释）。

基因优先排序与功能阐释

整合TWAS、COLOC、SMR和功能注释，最终确定554个器官衰老风险基因（图4a）。免疫系统相关基因最多（n=91），而肌肉仅10个（图4b）。37个基因与多器官衰老相关，其中ABO血型基因与脂肪、动脉、免疫、肠道、胰腺和肺衰老均相关（图4c）。血型O个体动脉和肠道衰老加速，而A型血者肺年龄最轻但胰腺衰老最显著（补充图11）。

通路富集分析显示，脂肪衰老基因富集于脂肪酸β-氧化，心脏衰老基因涉及肌节组装，免疫衰老基因主导T细胞免疫（图5a）。小鼠表型数据库（MGI）验证显示，83.3%的器官衰老基因在小鼠敲除后出现对应器官异常（图5b）。药物重定位分析发现，脑衰老基因APH1A和SV2A是治疗锥体外系疾病的靶点，而动脉/肝脏衰老基因PLG可用于耳部疾病药物开发（图5c）。

临床转化价值

PRS分析表明，器官衰老高风险个体（PRS前5%）98对疾病-器官组合呈正相关，9对经多重检验仍显著（图6a）。MR分析证实心脏衰老（p=1.84×10^-5）和肌肉衰老（p=2.14×10^-5）推高心衰风险，肾脏衰老导致高血压（OR=1.06, p=1.71×10^-4）（图6b）。吸烟 initiation（SmkInit）显著加速肺（β=0.27）、肠道（β=0.23）、肾脏（β=0.11）和胃（β=0.26）的衰老（图6c），每周饮酒量（DrnkWk）与脑衰老呈正相关（β=0.19, p=0.018）。

该研究通过蛋白质组学驱动的新范式，突破了传统临床指标器官特异性低的局限。相较于同类研究，首次系统揭示ABO血型基因多器官衰老调控新功能，并通过MR证据链确立器官衰老与疾病的因果方向。虽然当前蛋白质覆盖度和样本量仍待提升，但构建的遗传资源为开发器官特异性抗衰策略奠定了理论基础，提示针对不同血型人群的器官健康管理需差异化施策。未来随着蛋白质检测技术的革新，这一研究框架有望在精准抗衰领域发挥更大价值。