scDrugMap：基于大模型的单细胞药物反应预测基准测试框架

《Nature Communications》：scDrugMap: benchmarking large foundation models for drug response prediction

本文针对癌症治疗中药物耐药性这一关键挑战，研究人员开发了scDrugMap统一框架，首次系统评估了8个单细胞基础模型和2个通用大语言模型在49.5万单细胞数据上的药物反应预测性能。研究发现scFoundation在多数场景下表现最优，UCE在跨数据评估中泛化能力最强，为精准肿瘤学提供了重要的模型选择指导和实用工具平台。

　　

癌症治疗领域长期面临着一个严峻挑战：药物耐药性。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的85种癌症药物中，中位应答率仅为41%，近半数药物应答率低于40%，三分之二药物的完全应答率不足10%。即使在生物标志物指导的个性化治疗中，应答率也仅为30.6%。更令人担忧的是，耐药性与患者生存率密切相关，例如对KRAS抑制剂的耐药使得非小细胞肺癌患者中位生存期仅6.3个月，胶质母细胞瘤患者诊断后中位生存期仅12-15个月。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的出现为解析药物耐药机制带来了革命性机遇。这项技术能够以单细胞分辨率揭示细胞和分子异质性，在非小细胞肺癌中发现雌激素代谢酶高表达与PD-1阻断免疫治疗反应不佳相关，在基底细胞癌中揭示新型T细胞招募而非肿瘤浸润淋巴细胞的复活对PD-1阻断疗法至关重要。然而，scRNA-seq数据的高维度、噪声、变异性和稀疏性，以及不同实验室在样本制备、文库构建和测序平台方面的差异导致的批次效应，都给数据分析和生物学信号提取带来了巨大挑战。

近年来，面向单细胞数据分析的大规模基础模型（Foundation Models）应运而生，如scFoundation、scBERT、scGPT和Geneformer等。这些模型在大规模scRNA-seq数据集上预训练，通过迁移学习和微调，在细胞类型注释、批次效应校正等任务中展现出强大性能。然而，这些基础模型在药物反应预测方面的表现如何，尚未有系统性的评估研究。

为此，佛罗里达大学的研究团队在《Nature Communications》上发表了题为"scDrugMap: benchmarking large foundation models for drug response prediction"的研究论文，开发了scDrugMap统一框架，首次对十种基础模型（包括八种单细胞特异性基础模型和两种通用自然语言模型）进行了系统性基准测试。

研究团队收集了来自60个数据集的495,237个单细胞，涵盖14种癌症类型、3种治疗类型、5种组织类型和21种治疗方案。他们设计了两种评估策略： pooled-data评估（将多个研究的数据合并后进行训练和测试）和cross-data评估（在一个研究上训练，在独立研究上测试）。同时采用两种训练策略：层冻结（layer-freezing）和低秩适应（LoRA）微调。

在pooled-data评估中，scFoundation表现最为出色，在细胞系数据中F1分数达0.971，在肿瘤组织中达0.990。scGPT在黑色素瘤和vemurafenib治疗方案中表现优异。而在cross-data评估中，UCE经过微调后展现出最强的泛化能力，在肿瘤组织中获得0.774的F1分数，在靶向治疗中达0.549，在paclitaxel方案中达0.677。这反映了真实临床场景中模型应用的挑战性。

研究还评估了通用大语言模型GPT4o-mini的零样本推理能力，发现其在大多数场景下表现接近或低于基线水平，最高性能仅在肝癌数据中达到0.690的F1分数，表明缺乏领域特定预训练的通用模型在此任务上存在局限。

在计算可扩展性方面，scFoundation以其编码器-解码器架构、1.212亿参数、3072维输出嵌入以及高效的训练（23.26 it/s）和推理速度（69.98 it/s）脱颖而出，成为性能与效率俱佳的模型。

关键技术方法方面，研究团队从GEO数据库系统收集了60个单细胞数据集，涵盖495,237个人类单细胞转录组。采用统一质量控制和预处理流程，使用Seurat进行数据处理，Harmony校正批次效应。评估了十种基础模型，包括八种单细胞特异性模型和两种通用语言模型，采用pooled-data和cross-data两种评估策略，结合层冻结和LoRA微调两种训练方法，以F1分数、AUROC等指标全面评估模型性能。

模型在主要数据收集中的pooled-data评估

在层冻结训练策略下，scFoundation在细胞系数据中表现最佳（平均F1分数：0.971），而scBERT表现最差（平均F1分数：0.630）。在前列腺癌和胰腺癌中，LLaMa3与scFoundation表现相当。在微调策略下，结果与基于嵌入的方法基本一致，scFoundation在大多数数据集中仍保持最佳，scBERT仍表现最差。与层冻结策略的结果不同，所有模型在微调设置下在各种组织类型中均优于基线模型。

主要数据收集中的跨数据评估

在层冻结训练下，大多数模型在各种组织类型、药物类别、癌症类型和方案中的效果均不如pooled-data评估。在肿瘤组织类型中，scGPT达到0.858的平均F1分数。在微调策略下，UCE在各种类别中表现出相对较强的性能，在肿瘤组织中最高平均F1分数为0.774，在靶向治疗中为0.549，在paclitaxel中为0.677。

药物反应预测的少样本学习

GPT4o-mini在大多数评估设置中表现出有限的预测性能，接近或低于基线水平。该模型的最高性能在肝癌中观察到，平均F1分数为0.690。在各种组织类型中，GPT4o-mini在外周血单核细胞中平均F1分数为0.583，在肿瘤组织中为0.507，在细胞系中为0.479，在骨髓穿刺液中为0.459。

验证数据收集中的模型评估

在层冻结训练方法下，scFoundation在所有类别中表现出最佳性能，包括组织类型（细胞系：0.901；肿瘤组织：0.932；类器官：0.973）、药物类型（靶向治疗：0.946；化疗：0.899；免疫治疗：0.915）和癌症类型。除scFoundation外，scGPT和tGPT在选定类别中也表现出有竞争力的性能。

计算可扩展性

scDrugMap还通过比较其架构、参数数量、输出维度和运行时效率来评估每个基础模型的计算可扩展性。scFoundation采用编码器-解码器架构，参数数量大（1.212亿），输出维度高（3072），训练和推理速度快（分别为23.26 it/s和69.98 it/s），使其成为基准测试中最高效和强大的模型之一。

研究结论表明，scDrugMap首次系统性地评估了基础模型在单细胞药物反应预测中的应用。研究发现，在pooled-data评估中，模型性能更优，而cross-data评估更能反映真实临床条件，但模型性能普遍较低（F1分数大多低于0.8），强调了增强模型鲁棒性和跨研究泛化能力的重要性。scFoundation在多数场景下表现最优，而UCE在跨数据评估中展现出最强的泛化能力。

该研究的重要意义在于为精准肿瘤学提供了重要的模型选择指南，建立了首个单细胞药物反应预测基础模型的基准测试框架，并开发了用户友好的平台工具加速药物发现和转化研究。未来方向包括融入领域特定知识、整合多模态数据、探索混合模型以及结合可解释AI技术，进一步提升基础模型在药物反应预测中的性能和生物学可解释性。