英格兰双价RSV pre-F疫苗接种后老年人吉兰-巴雷综合征风险评估研究

《Nature Communications》：Assessing the risk of Guillain-Barré syndrome in older adults after bivalent RSV pre-F vaccination in England

本研究针对美国报道的老年人呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗接种后吉兰-巴雷综合征（GBS）风险升高的问题，通过对英格兰250万75-79岁老年人接种双价pre-F疫苗（Abrysvo）的大规模监测，采用病例覆盖分析和自我对照病例系列（SCCS）方法，证实接种后0-42天GBS相对发病风险为3.34（95% CI: 2.12-5.28），归因风险为23例/百万剂次。尽管存在小幅风险，但疫苗预防住院和死亡的获益远高于此风险。

　　

在公共卫生领域，疫苗的引入是预防传染病、减轻疾病负担的关键策略。然而，疫苗的安全性始终是科学家、监管机构和公众关注的焦点。呼吸道合cytial病毒（RSV）是一种常见的呼吸道病原体，在婴幼儿和老年人中可引起严重疾病，甚至死亡。近年来，针对老年人的RSV疫苗研发取得突破。美国食品药品监督管理局（FDA）先后批准了葛兰素史克（GSK）的AS01_E佐剂pre-F疫苗（Arexvy）和辉瑞（Pfizer）的双价pre-F疫苗（Abrysvo）。然而，在美国启动老年人RSV疫苗接种计划后，有研究报道了接种后吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré Syndrome, GBS）风险可能升高的信号。GBS是一种自身免疫性疾病，是急性神经肌肉瘫痪的最常见原因，约25%的病例可进展至呼吸衰竭需要通气支持，其本身就是某些呼吸道疫苗（如流感和COVID-19疫苗）特别关注的不良事件（Adverse Event of Special Interest, AESI）。美国不同研究得出的风险估计存在差异，这使得在其他国家开展独立验证至关重要。

在此背景下，英国的老年人RSV疫苗接种计划于2024年9月1日启动，初始目标人群为250万75-79岁的老年人，使用的是辉瑞的双价pre-F疫苗（Abrysvo）。为了及时评估疫苗在英国人群中的安全性，以Julia Stowe为首的英国卫生安全局（UK Health Security Agency, UKHSA）研究团队开展了一项全国性研究，旨在量化英国老年人接种双价RSV pre-F疫苗后发生GBS的风险。该研究结果发表在《Nature Communications》上。

本研究主要利用了英格兰的多个全国性数据库。关键数据源包括：记录用于治疗GBS等疾病的静脉注射免疫球蛋白（IVIG）使用情况的国立免疫球蛋白数据库（National Immunoglobulin Database），该数据库通常对应病情较重的GBS病例；包含医院出院诊断编码（ICD-10）的二级用户服务（Secondary User Service, SUS）数据库，可捕获更广泛的GBS住院病例；以及记录所有RSV、流感和COVID-19疫苗接种信息的免疫信息系统（Immunisation Information System, IIS），它同时作为人口分母数据源。研究人员将这些数据库进行链接，以确定病例并准确获取其疫苗接种状态。

研究采用了多种流行病学分析方法。首先进行了快速的生态学分析，比较疫苗接种计划开始后（2024年9月至11月）的IVIG病例数与基于历史数据（2021年3月至2024年8月）的预测值。其次，应用病例覆盖分析（case-coverage analysis），比较病例在发病前6周（风险窗口）内的疫苗接种比例与匹配的普通人群同期疫苗接种覆盖率。最后，使用自我对照病例系列（self-controlled case-series, SCCS）方法作为主要分析，该方法只纳入接种疫苗的病例，以接种后43天至研究期结束的时间作为对照期，与接种后0-42天的风险期进行比较，从而有效控制个体层面不随时间变化的混杂因素。研究还评估了流感和COVID-19疫苗的GBS风险以进行对比，并计算了归因风险（Attributable Risk, AR）。

研究结果

快速评估结果

在疫苗接种计划开始后的前三个月（2024年9月至11月），在74-79岁年龄组中共观察到43例IVIG治疗的GBS病例。而根据此前14个季度（2021年3月至2024年8月）的数据，平均每季度为20例，预测本季度应为23例，实际观察到的43例意味着超额20例，具有统计学显著性（发病率比IRR为1.8, 95% CI: 1.2-2.6, p=0.003）。病例覆盖分析显示，在41例能链接到IIS的病例中，19例在发病前接种过RSV疫苗，其中17例在发病前0-42天内接种。与匹配的人群覆盖率（15.5%）相比，病例在风险窗口期内接种的比值比（Odds Ratio, OR）为4.27（95% CI: 2.21-8.24）。初步分析表明，RSV疫苗接种后GBS风险显著增加。

最终评估结果

最终分析涵盖了2024年9月1日至2025年3月31日期间确定的173例GBS病例（结合IVIG和SUS数据）。在173例病例中，83例在发病索引日期前接种了RSV疫苗，其中48例在索引日期前0-42天内接种（即处于风险窗口期）。

病例覆盖分析显示，27.8%（48/173）的病例在发病前42天内接种了疫苗，而匹配的人群平均覆盖率仅为11.3%，得出的OR为3.30（95% CI: 2.32-4.69）。对于发病前42天以上接种的病例，其接种比例（28.0%）与匹配的覆盖率（25.9%）相近（OR 0.90, 95% CI: 0.58-1.40），表明风险在42天后恢复至基线水平，这支持了将42天后作为SCCS对照期的合理性。

自我对照病例系列（SCCS）分析（主要分析）基于83例接种疫苗的病例。结果显示，接种后0-42天内发生GBS的相对发病率（Relative Incidence, RI）为3.34（95% CI: 2.12-5.28）。大多数病例集中在接种后第8至21天。估计归因病例数为33.6例。敏感性分析（如排除IVIG记录中出院诊断为其他神经系统疾病的病例，或排除12个月内有既往发作史的病例）结果与主要分析一致，RI略有升高，但归因病例数相似。作为对比，对65岁及以上、经IVIG和SUS数据确认的GBS病例分析显示，流感疫苗（RI 0.78, 95% CI: 0.44-1.38）和COVID-19疫苗（RI 0.79, 95% CI: 0.43-1.46）均未显示出GBS风险升高。

截至2025年3月初，英格兰共接种了1,483,800剂RSV疫苗。基于33.6例归因病例，计算得出归因风险为22.7例/百万剂次（95% CI: 17.1-26.2）。

研究结论与讨论

本研究通过快速评估和为期6个月的最终分析，一致表明在英国老年人中接种双价RSV pre-F疫苗（Abrysvo）后，存在小幅但明确的GBS风险升高，归因风险约为每百万剂次23例。病例覆盖分析和SCCS分析结果高度一致，并且病例在接种后第二、三周集中出现的模式也符合免疫介导反应的生物学合理性。

本研究发现的归因风险（22.7/百万）与美国一项基于医院出院编码的研究结果（18.2/百万）相似，但高于美国FDA一项基于病历确认病例的研究（9.0/百万）。作者讨论指出，基于所有编码病例的分析可能因“差异阳性预测值”而高估风险，例如，如果医生因知晓疫苗接种史而更倾向于给近期接种者诊断为GBS。然而，本研究中的几个发现降低了这种可能性：IVIG治疗但出院诊断为其他神经系统疾病的病例未显示风险升高；风险时间模式高度特异；流感和COVID-19疫苗未显示类似风险。

尽管存在GBS风险，但其程度远低于疫苗的获益。研究引用英国疫苗免疫联合委员会（JCVI）2025年6月的评估数据，保守估计该疫苗每百万剂次可预防1128例住院和86例死亡。因此，风险-获益平衡显著倾向于接种。

研究人员强调，医疗专业人员应告知接种者关注GBS的早期症状并及时就医，早期干预可改善预后。随着英国RSV疫苗接种计划扩展至80岁以上人群，需要继续监测该年龄组的风险，因为GBS的背景发病率和RSV疾病的严重程度均可能更高，风险-获益评估需持续进行。

总之，这项基于英国全国性数据的大规模研究证实了老年人接种RSV疫苗后存在小幅的GBS风险增加，但强调疫苗在预防严重RSV疾病方面的巨大获益远远超过了这一风险。研究结果为公共卫生决策和疫苗安全监测提供了重要证据。