利福昔明在肝硬化及肝性脑病患者中的应用与抗菌药物耐药性风险增加的真实世界证据

《Nature Communications》：Increased risk of antimicrobial resistance in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy using rifaximin

本研究针对肝硬化合并肝性脑病(HE)患者长期使用利福昔明是否增加抗菌药物耐药性(AMR)风险这一临床争议问题，通过多国回顾性队列研究分析发现，利福昔明使用与AMR风险增加近两倍相关(HR=1.89)，特别是万古霉素耐药(HR=2.52)和多重耐药(HR=2.31)，同时增加败血症、自发性细菌性腹膜炎(SBP)和末线抗生素使用风险。该研究挑战了利福昔明作为低风险干预措施的传统观点，为临床HE管理策略的再评估提供了重要证据。

　　

在肝硬化患者的漫长治疗旅程中，肝性脑病(HE)就像一个不请自来的"幽灵"，时常困扰着患者和医生。这种由严重肝病引起的脑功能障碍，表现为意识改变、行为异常甚至昏迷，严重影响患者的生活质量和预后。为了驱赶这个"幽灵"，临床医生常常会使用一种名为利福昔明(rifaximin)的非吸收性抗生素，联合乳果糖来预防HE的复发。长期以来，利福昔明因其在肠道内发挥作用却几乎不进入血液循环的特点，被认为是相对安全的"肠道守护者"。

然而，近年来一些研究发现开始动摇这一传统认知。就像抗生素使用可能催生"超级细菌"一样，科学家们担忧长期使用利福昔明也可能在肠道内"培养"出耐药的微生物。更令人警惕的是，实验室研究显示利福昔明可能通过诱导细菌RNA聚合酶(rpoB基因)突变，不仅导致对利福昔明本身耐药，还可能引发对其他重要抗生素的"交叉耐药"，包括被视为最后防线的达托霉素(daptomycin)。这种担忧在理论上成立，但在真实临床实践中情况如何，却缺乏大规模的证据。

正是在这样的背景下，来自国立阳明交通大学等机构的研究团队在《Nature Communications》上发表了一项重要研究，他们通过分析全球超过93万肝硬化患者的医疗数据，揭示了利福昔明使用与抗菌药物耐药性(AMR)风险增加的明确关联。这项研究不仅为临床实践敲响了警钟，也为肝硬化患者的管理策略提供了新的思考维度。

研究团队采用了多国多中心的回顾性队列研究设计，数据来源于TriNetX全球研究网络，这一平台汇聚了19个国家146个医疗机构的电子健康记录(EHRs)，覆盖超过1.6亿人。研究筛选了936,010名成年肝硬化患者，最终纳入38,460名HE患者，其中13,833名为利福昔明使用者，6,788名为非使用者。为确保两组可比性，研究人员采用了严格的倾向评分匹配(PSM)方法，对78个基线变量进行平衡，最终每组各5,617名患者进入分析。

主要研究结果令人瞩目：在为期一年的随访中，利福昔明使用者的AMR发生率为3.49%，显著高于非使用组的1.83%，风险比(HR)为1.89。特别值得关注的是，万古霉素耐药风险增加最为明显(HR=2.52)，多重耐药(MDR)风险也显著升高(HR=2.31)。此外，利福昔明使用还与感染相关不良事件风险增加相关，包括败血症(HR=1.54)和自发性细菌性腹膜炎(SBP)(HR=1.64)。更令人担忧的是，利福昔明使用者需要末线抗生素(如达托霉素和利奈唑胺)的比例也显著高于非使用者(HR=2.05)。

亚组分析进一步揭示了风险分布的特征。不同年龄、性别和肝硬化病因(病毒性肝炎、酒精性肝病[ALD]、代谢功能障碍相关脂肪性肝病[MASLD])的患者中，利福昔明相关的AMR风险增加趋势基本一致。然而，一个特别值得关注的发现是，在利福昔明治疗前3个月内使用过其他抗生素的患者，其AMR风险增加更为明显(HR=1.71)，而无近期抗生素使用史的患者中，两组AMR风险无显著差异。

在死亡率方面，利福昔明使用者的1年死亡风险也略有增加(HR=1.13)，且这种风险在女性、65岁以下以及ALD或MASLD患者中更为明显。时间分析显示，死亡风险差异在治疗9个月后开始变得显著，提示长期使用利福昔明可能带来的累积效应。

研究的讨论部分深入剖析了这些发现的潜在机制和临床意义。利福昔明作为肠道选择性抗生素，长期使用可能改变肠道微生物组成，促进耐药菌株的选择和增殖。此前的基础研究已发现，利福昔明暴露可诱导耐万古霉素屎肠球菌(VREfm)产生rpoB突变，进而导致细胞膜重塑和对达托霉素的交叉耐药。本研究提供的真实世界证据与这些机制研究相互印证，共同提示利福昔明可能通过影响肠道微生物生态，间接影响全身性感染和耐药性发展。

值得注意的是，虽然一些短期研究显示利福昔明可减少HE复发，但关于其长期益处特别是对死亡率和严重并发症的影响，现有证据并不一致。本研究通过大规模、长随访期的设计，揭示了利福昔明使用与不良结局的关联，强调了在临床决策中需权衡其短期益处与长期风险。

研究的优势在于其大规模、多国设计和真实世界数据的代表性，但作者也坦率承认了几个局限性。作为观察性研究，无法确立因果关系；依赖于医疗记录中的诊断编码可能低估真实的AMR事件；缺乏药物剂量和疗程信息限制了剂量效应分析。此外，尽管通过PSM平衡了大量混杂因素，但残留混杂的可能性仍不能完全排除。

综合而言，这项研究提供了强有力的真实世界证据，表明在肝硬化合并HE患者中，利福昔明使用与AMR风险增加相关，这种风险在近期使用过其他抗生素的患者中尤为明显。考虑到利福昔明的全球广泛应用，其绝对风险增加(3.49% vs 1.83%)对应的伤害需治数(NNH)为60，具有重要的临床意义。这些发现提示我们需要重新评估当前HE管理和预防策略，更加审慎地权衡利福昔明的利弊，特别是在有近期抗生素暴露史的患者中。未来研究应探索HE管理的替代方案，如粪菌移植(FMT)、靶向益生菌补充剂和肠道限制性吸附剂等，以期在有效控制HE的同时，最小化抗菌药物耐药性这一全球健康威胁。