靶向神经氨酸酶与血凝素茎部的抗体降低甲型H3N2流感病毒易感性与传染性研究

《Nature Communications》：Anti-neuraminidase and anti-HA stalk antibodies reduce the susceptibility to and infectivity of influenza A/H3N2 virus

本刊推荐：为阐明流感病毒传播的免疫学机制，研究人员针对尼加拉瓜马那瓜地区家庭聚集性病例开展了一项家庭传播研究。通过数学模型分析发现，高水平的抗神经氨酸酶（NA）和抗血凝素（HA）茎部抗体不仅能降低个体感染风险（相对易感性：NA 0.49，HA茎部 0.66），还能显著减少感染者的传播能力（相对传染性：NA 0.55，HA茎部 0.53）。该研究为开发兼具抗感染和阻断传播能力的下一代流感疫苗提供了关键证据。

　　

流感病毒如同一个狡猾的隐形刺客，每年在全球造成约10亿人感染和高达65万例死亡。虽然疫苗接种是应对季节性流感最有效的手段，但现有疫苗的保护效果仍不尽如人意。这背后隐藏着一个关键科学问题：我们是否只关注了疫苗降低感染风险的能力，而忽视了其阻断病毒传播的潜力？

传统疫苗研发主要聚焦于诱导免疫反应降低个体易感性，而对疫苗能否减少感染者传播病毒的能力关注不足。事实上，流感传播链条的打断取决于两个关键环节：感染者的传染力和接触者的易感性。其中，针对病毒表面蛋白血凝素（HA）头部的中和抗体已被广泛研究，但其快速抗原漂移特性导致保护效果有限。相比之下，神经氨酸酶（NA）和HA茎部作为更保守的靶点，在动物模型中显示出降低病毒脱落的潜力，然而这些抗体在人类自然感染中对传播能力的影响尚不明确。

为解决这一科学难题，由美国密歇根大学、法国巴斯德研究所和尼加拉瓜可持续科学研究所等机构组成的研究团队，在《Nature Communications》上发表了最新研究成果。研究人员在2014-2018年三个流感季节期间，对尼加拉瓜马那瓜地区的171户家庭（包括171例指示病例和664名家庭接触者）进行了密集监测。通过每2-3天一次的PCR检测和血清学分析，构建了完整的家庭传播链数据集。

研究采用贝叶斯数据增强方法和数学模型，量化了抗NA、抗HA茎部和抗HA头部抗体对易感性和传染性的独立影响。令人振奋的是，研究发现高水平的抗NA抗体（>31）使个体易感性降低51%，而高水平的抗HA茎部抗体（>35）使易感性降低34%。更重要的是，感染者的NA抗体水平>27时，其传播病毒的风险降低45%，HA茎部抗体>58时传播风险降低47%。相比之下，抗HA头部抗体仅与易感性相关，而与传染性无显著关联。

关键技术方法包括：家庭前瞻性队列设计（尼加拉瓜社区人群）、实时逆转录PCR（RT-PCR）病毒检测、血凝抑制试验（HAI）和酶联免疫吸附试验（ELISA）检测抗体滴度、XGBoost机器学习算法分析非线性关系、贝叶斯马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）传输动力学模型。

参与者和家庭特征

研究覆盖的三个流感季节中，家庭接触者的感染率为22.3%，家庭内继发感染数为1-10例，平均每户0.87例继发病例。序列间隔（指示病例与接触者发病间隔）平均为3.4天。感染个体的所有抗体水平均显著低于未感染个体（p<10^-5），儿童抗体水平低于成人，反映了其既往流感暴露经验较少。

模拟二次感染概率

通过增强回归树分析发现，接触者的年龄和抗体水平、指示病例的年龄和抗体水平均显著影响传播概率。其中接触者HA茎部抗体滴度（SHAP=0.36）和NA滴度（SHAP=0.29）影响最大。指示病例低NA滴度时传播概率最高，随滴度增加迅速降低。

预存抗体水平对易感性和传染性的影响

数学模型显示，HA头部抗体>31（95% CrI 13-67）使相对易感性降至0.63，HA茎部抗体>35（95% CrI 11-67）使相对易感性降至0.66，NA抗体>31（95% CrI 12-67）使相对易感性降至0.49。0-14岁儿童比15岁以上成人易感性高2.53倍。

在传染性方面，NA抗体>27（95% CrI 15-43）使相对传染性降至0.55，HA茎部抗体>58（95% CrI 47-70）使相对传染性降至0.53。儿童传染性比成人低42%（相对传染性0.58）。家庭规模与传播风险负相关，规模为4的家庭传播风险比规模为2的家庭低31%。

模拟研究和敏感性分析

模型验证显示参数估计准确，95%可信区间覆盖率达94%以上。结果对潜伏期（0.6-2天）和传染期（3-4天）假设稳健，支持不同抗体对易感性和传染性具有独立累加效应的结论。

研究结论强调，虽然抗HA头部、HA茎部和NA抗体均能降低流感易感性，但只有抗NA和抗HA茎部抗体能同时减少感染者的传染性。这一发现具有重要公共卫生意义：诱导强大的抗NA和抗HA茎部免疫应答，可能开发出既能预防感染又能阻断传播的下一代流感疫苗。尽管当前流感疫苗包含NA成分，但其免疫原性不一致且很少作为疫苗效果评估终点。该研究为优化疫苗设计提供了明确方向，即需要重点评估和增强疫苗诱导的NA免疫应答。

研究局限性包括接种疫苗者数量少无法分层分析，以及主要针对H3N2毒株。未来需要扩展至H1N1等毒株验证普适性，并整合病毒载量数据更精确表征传染性。这些发现为推动"通用流感疫苗"研发提供了关键理论依据，有望通过增强抗NA和抗HA茎部免疫，实现流感的有效个体保护和社区传播阻断的双重目标。