肾脏机械敏感离子通道PIEZO2：调控肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）与肾小球滤过率的关键分子

《Cell》：Renal PIEZO2 is an essential regulator of renin

本研究揭示了力敏离子通道PIEZO2在肾脏肾素谱系细胞（如球旁细胞）中的关键作用。研究人员通过条件性基因敲除、单核RNA测序及活体多光子成像等技术，发现PIEZO2缺失会破坏肾素细胞的钙振荡，导致肾素水平异常升高，进而通过ACE2/Ang(1-7)/MAS受体轴引起肾小球超滤，并显著影响急慢性血容量挑战下的RAAS应答。该研究首次明确了PIEZO2作为肾脏机械感受器的分子身份，为理解血压稳态和肾脏疾病机制提供了新视角。

　　

在人体精密调控的生理系统中，肾脏扮演着“生理自由基石”的角色。它通过复杂的反馈回路协调泌尿、心血管和神经系统，帮助机体适应不断变化的环境需求。其中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是调控血容量的核心通路，而肾素的合成与释放是其限速步骤。球旁细胞（JG cells）作为肾脏的压力感受器，能够感知肾灌注压的变化，但长期以来，其感知机械力的分子机制一直是个谜。

传统观点认为，肾素释放受三条主要通路调控：交感神经末梢释放的去甲肾上腺素、致密斑细胞感知小管钠盐浓度变化后分泌的前列腺素，以及最不明确的机械敏感通路。JG细胞的钙离子振荡被认为与机械力感知密切相关，力刺激可能通过钙离子内流抑制肾素释放，而力刺激减弱（如血容量不足时）则通过减少钙内流促进肾素释放。尽管有多种离子通道被推测参与这一过程，但它们在RAAS中的生理意义仍不清楚。

在这项发表于《Cell》的研究中，Rose Z. Hill等人将目光投向了机械敏感阳离子通道PIEZO家族。PIEZO1广泛表达于血管内皮和平滑肌，而PIEZO2主要存在于感觉神经元中。通过单分子荧光原位杂交（smFISH），研究人员发现PIEZO2特异性地表达于肾脏的肾素产生细胞和系膜细胞，而PIEZO1则未在此处富集。利用Piezo2GFP-Cre报告基因小鼠和单核RNA测序（snRNA-seq）技术，他们进一步证实PIEZO2在肾素谱系细胞（包括JG细胞、出球小动脉壁细胞等）中高表达。

为探究PIEZO2的功能，研究团队构建了多种条件性基因敲除小鼠模型（如PdgfrbCreERT2、RenCre等）。令人惊讶的是，特异性敲除肾素谱系细胞中的PIEZO2会导致血浆和肾脏局部肾素水平显著升高，但下游的血管紧张素II（Ang II）和醛固酮并未同步上升。同时，这些小鼠出现轻度血压升高和肾小球超滤（GFR显著增加）。活体多光子钙成像显示，PIEZO2缺失小鼠的JG细胞钙振荡幅度急剧下降，伴随入球小动脉持续扩张。

机制上，研究人员发现PIEZO2缺失引发的肾素升高并未直接转化为Ang II的增加，而是通过增强血管紧张素转换酶2（ACE2）活性，促进Ang II向血管紧张素(1-7)［Ang(1-7)］转化。后者通过MAS受体信号通路引起入球小动脉扩张，从而导致超滤。使用MAS受体拮抗剂A779可完全逆转PIEZO2敲除小鼠的肾小球超滤现象。

在应对血容量挑战时，PIEZO2同样发挥关键作用。在急性高血容量（腹腔注射生理盐水）或慢性高钠饮食模型中，PIEZO2缺失小鼠的肾素无法被有效抑制；而在急性低血容量（聚乙二醇PEG模型）或低钠饮食模型中，其肾素和醛固酮反应显著增强。即使通过6-羟基多巴胺（6-OHDA）和吲哚美辛阻断交感神经和前列腺素通路，PIEZO2缺失仍能独立引发肾素水平异常，表明其作用不依赖于经典肾素刺激通路。

本研究主要采用了以下关键技术：单分子荧光原位杂交（smFISH）用于定位通道基因表达；条件性基因敲除小鼠模型（如PdgfrbCreERT2、RenCre）用于细胞特异性功能缺失研究；单核RNA测序（snRNA-seq）解析肾脏基质细胞亚群的转录组特征；活体多光子显微镜实时监测JG细胞钙动力学；非侵入性经皮测定法评估肾小球滤过率（GFR）；以及酶活性测定法分析血管紧张素代谢通路关键酶（如ACE2、PEP、APA、ACE）的活性。

PIEZO2在JG和系膜细胞中的表达

通过smFISH和转基因小鼠模型，研究证实PIEZO2特异性地表达于肾素产生细胞（JG细胞）及肾小球系膜细胞。snRNA-seq数据进一步将PIEZO2表达定位至系膜细胞、JG细胞和出球小动脉壁细胞群，而PIEZO1则在髓质成纤维细胞中表达。在人类肾脏切片中，PIEZO2与PDGFRB（血小板衍生生长因子受体β）在肾皮质共定位，提示其表达模式在物种间可能保守。

PIEZO2调控肾素水平与RAAS

条件性敲除PIEZO2（通过PdgfrbCreERT2或RenCre驱动）显著升高了小鼠血浆肾素浓度和肾脏球旁指数，但Ang II和醛固酮水平未成比例增加。同时，突变小鼠出现轻度高血压和心率无显著改变。这些效应在Piezo1/Piezo2双敲除小鼠中未进一步加剧，且神经元特异性敲除（SNS-Cre）不影响肾素水平，表明肾脏本身的PIEZO2是调控肾素的关键分子。

PIEZO2是JG细胞钙振荡的必要条件

活体多光子成像显示，对照小鼠的JG细胞在基础状态下呈现规律的钙振荡，而PIEZO2缺失则导致振荡幅度急剧降低，入球小动脉直径显著增大。这一发现直接将机械力感知与JG细胞钙动力学联系起来，为“机械敏感通道通过钙信号抑制肾素”的假说提供了直接证据。

PIEZO2依赖的肾素调控与GFR调制相关

PIEZO2敲除小鼠表现出明显的肾小球超滤，且该现象在系膜细胞（PdgfrbCreERT2）和肾素谱系细胞（RenCre）敲除模型中一致出现，而在神经元敲除中缺失。组织学分析未发现明显的肾脏结构异常。进一步机制研究表明，超滤是由ACE2/Ang(1-7)/MAS轴介导的——ACE2活性在突变小鼠中显著升高，而MAS受体拮抗剂A779可完全逆转超滤现象。

PIEZO2在急慢性血容量挑战中调控RAAS

通过四种血容量干预模型（急性高容量、慢性高钠、慢性低钠、急性低容量），研究揭示了PIEZO2在血容量稳态中的双向作用：在高血容量时抑制肾素释放，在低血容量时限制肾素过度激活。即使在药理性阻断交感神经和前列腺素通路后，PIEZO2缺失仍能引起肾素水平异常，表明其作用独立于已知的肾素刺激途径。

本研究首次明确了PIEZO2作为肾脏机械感受器的分子身份，揭示了其在JG细胞钙振荡、肾素释放和肾小球滤过率调控中的核心作用。这不仅完善了RAAS调控的理论框架，也为理解某些肾脏疾病（如慢性肾病未知病因CKDu）的机械敏感性机制提供了新线索。尽管研究仍存在局限性（如无法完全排除出球小动脉细胞的影响），但其发现无疑将推动针对PIEZO2通路的新型降压策略和肾脏保护疗法的开发。