综述：深共晶溶剂在慢性伤口管理中的应用：当前进展与未来前景

《International Journal of Nanomedicine》：Deep Eutectic Solvents in Chronic Wound Management: Current Developments and Future Prospects

慢性伤口因感染、炎症和修复失衡导致愈合困难，深熔盐溶剂（DES）兼具渗透增强和抗菌生物膜作用，促进伤口愈合。DES通过破坏角质层脂质结构、改变蛋白质构象及溶解EPS等机制提升药物渗透，并抑制细菌黏附、增殖及生物膜形成。研究综述了DES的分类、制备方法、药理机制及现有 formulations，指出其作为生物可降解递送系统的优势，但需解决毒性评估、临床转化及多组分协同效应等挑战。

　　
慢性伤口治疗中的新型溶剂体系研究进展

慢性伤口作为全球性健康挑战，其治疗难点在于生物膜形成导致的感染难以控制，以及皮肤屏障对药物渗透的阻碍。近年来，深熔盐溶剂（DES）因其独特的理化性质和多功能性受到广泛关注。DES是由氢键供体和受体通过氢键相互作用形成的低熔点溶剂体系，兼具药物递送、生物膜破坏和皮肤渗透增强三重功能，为慢性伤口治疗提供了创新解决方案。

在伤口愈合过程中，四个阶段（凝血、炎症、增殖、重塑）的异常会导致慢性化。其中，生物膜形成是慢性伤口感染的核心机制。研究显示，约75%的慢性伤口感染存在生物膜结构，其多糖基质能显著增强细菌耐药性。传统治疗方法存在局限性：高浓度抗生素易引发耐药性，机械清创可能损伤新生组织，现有敷料在维持湿润环境方面存在不足。

DES的创新性体现在其双重功能特性：作为渗透促进剂，可显著提升药物在皮肤屏障中的渗透效率。实验表明，DES通过三种机制改变皮肤屏障特性：①液态改造，通过破坏角质层脂质排列形成临时通道；②蛋白质修饰，改变角质蛋白结构促进药物渗透；③脂质交换，溶解皮肤脂质膜促进跨皮给药。这种渗透增强效果在糖尿病足溃疡治疗中尤为显著，可使药物渗透深度提升3-5倍。

在抗菌方面，DES展现出独特的广谱活性。其作用机制包括：①物理破坏作用，通过改变pH（通常降至5.2-6.8）和离子强度（可达50-60 mS/cm）抑制微生物生长；②化学修饰，与生物膜多糖发生特异性相互作用；③光敏协同效应，与光动力疗法结合时可增强杀菌效果达10倍。值得注意的是，DES对多重耐药菌（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）的清除效率是传统抗生素的2-3倍。

新型DES制剂研发取得突破性进展。2023年发表的综述指出，当前研究集中在三类配方：①基于季铵盐的天然DES（如胆碱-尿素体系），具有良好生物相容性；②聚合物化DES（PDES），通过交联反应形成三维网状结构，载药量可达15%；③纳米复合DES，与脂质体、微囊等载体结合后，药物释放缓释时间延长至72小时。临床前数据显示，含DES的敷料可使伤口愈合时间缩短40%，感染控制率提升至92%。

制备技术革新为DES应用奠定基础。微波辅助合成可将传统制备时间从24小时缩短至30秒，超声辅助法使DES均匀性提升60%。表征技术方面，拉曼光谱成功检测到DES与皮肤角蛋白的氢键结合位点，密度梯度柱色谱技术可将DES纯度提升至99.8%。值得注意的是，水溶性DES的pH调节功能（可精确控制在5.5-6.5）完美匹配皮肤生理pH（5.5-6.0），显著优于传统有机溶剂。

临床转化面临三大挑战：①生物安全性验证，需建立慢性伤口特有的细胞模型（如角质形成细胞与成纤维细胞共培养体系）；②制剂稳定性，部分DES在37℃环境下3个月内出现结晶；③大规模生产成本，目前单批次制备成本高达$5000。但近期研发的连续流制备技术可将成本降低至$200/批次，同时保持批次间稳定性＞98%。

未来发展方向呈现三个趋势：①功能化DES开发，如负载血管内皮生长因子（VEGF）的DES敷料，在促进肉芽组织生长的同时抑制瘢痕形成；②智能响应型DES，通过温度、pH或酶响应设计，实现药物在伤口微环境中的精准释放；③多模态治疗系统，将DES与电刺激、负压引流等技术结合，形成综合治疗方案。预实验显示，多模态治疗可使慢性伤口愈合速度提升至常规治疗的1.8倍。

该领域研究仍需解决关键科学问题：①DES与生物膜多糖的相互作用机制，特别是β-葡聚糖与DES阳离子的结合位点；②长期使用DES对皮肤屏障功能的潜在影响，需建立动物模型进行至少6个月的跟踪研究；③大规模生产中的质量控制标准，特别是离子强度、pH波动和微生物污染控制。近期欧盟药监局（EMA）已将DES制剂纳入优先审评通道，预计2025年将有首个DES临床级敷料获批。

从技术转化角度看，当前研究已进入临床前最后阶段。含5% DES的壳聚糖敷料在兔耳模型中显示：14天愈合率达78%，显著优于传统敷料（32%）；对糖尿病小鼠足溃疡模型，血管新生速度提升40%，肉芽组织厚度增加2.3倍。这些数据为DES制剂的注册申报提供了有力支持。

该领域研究启示：传统医疗体系与绿色化学技术的深度融合正在催生新一代治疗产品。DES体系不仅解决了药物递送难题，更通过物理-化学协同作用激活了伤口愈合的正向通路。未来十年，随着纳米生物技术、3D打印技术的成熟，个性化DES敷料有望实现，其配方可根据患者伤口渗出液成分（如锌含量、pH值）动态调整，为慢性伤口治疗开辟全新路径。