应激诱导的交感神经过度激活通过毛囊坏死触发自身免疫的新机制

《Cell》：Stress-induced sympathetic hyperactivation drives hair follicle necrosis to trigger autoimmunity

本研究针对应激如何直接导致组织损伤并诱发自身免疫这一关键问题，开展了关于应激诱导交感神经过度激活驱动毛囊坏死触发自身免疫的主题研究。研究人员发现急性应激通过交感神经释放过量去甲肾上腺素(NE)，导致毛囊中转分化放大细胞(HF-TACs)坏死，释放的细胞碎片激活树突状细胞(DCs)并呈递自身抗原，最终激活自身反应性CD8+T细胞。该研究揭示了应激不仅造成即时组织损伤，还为未来自身免疫攻击埋下隐患的双重机制，对理解应激相关自身免疫疾病（如斑秃）的发病机制具有重要意义。

　　

长期以来的临床观察发现，压力事件与脱发之间存在密切联系，例如休止期脱发和斑秃常在应激后发生或加重。特别是新冠疫情期间，脱发案例显著增加。然而，压力究竟如何导致组织损伤，尤其是其是否会在单次急性应激事件后产生持久影响，这些机制一直不甚明了。

为了回答这些关键问题，哈佛大学研究团队在《Cell》杂志上发表了最新研究成果。研究人员利用小鼠模型，揭示了急性应激如何通过双重机制损害生长期毛囊：首先是即时效应，交感神经过度激活导致毛囊细胞死亡；其次是长期效应，由此触发的免疫反应使组织对未来攻击敏感。

研究采用了多种关键技术方法，包括两种急性应激模型（束缚应激和树脂毒素RTX注射）、化学遗传学DREADD技术操控特定细胞活动、单细胞RNA测序分析细胞分子变化、活体钙成像技术监测细胞内钙信号动态，以及流式细胞术和免疫细胞移植实验评估免疫细胞活化状态。

急性应激导致毛囊破坏

研究人员发现，无论是束缚应激还是RTX注射，都能在生长期毛囊中诱发大量细胞死亡。特别值得注意的是，快速分裂的毛囊转分化放大细胞(HF-TACs)对压力特别敏感，而大多数毛囊干细胞(HFSCs)则得以幸免。这种差异敏感性在应激后3天变得尤为明显，此时许多HF-TACs已被破坏，毛囊出现退化。

交感神经元通过去甲肾上腺素触发毛囊死亡

研究团队通过化学交感神经切除术证明，交感神经系统的激活是应激诱导毛囊死亡的必要条件。使用DREADD技术特异性激活皮肤交感神经，能够直接诱导HF-TACs死亡和脱发，而去甲肾上腺素的局部注射也能重现类似损伤。

HF-TACs应激脆弱性的分子基础

单细胞RNA测序分析揭示了HF-TACs和HFSCs之间的关键差异：HF-TACs高度依赖氧化磷酸化代谢，而HFSCs主要依靠糖酵解。这种代谢策略的不同使得HF-TACs对钙紊乱更为敏感。应激后，HF-TACs表现出脂肪酸代谢基因的上调，表明它们试图转向脂肪酸氧化以应对代谢压力。

ADRB2过度激活导致异常钙信号和毛囊损伤

活体钙成像显示，去甲肾上腺素能够迅速增加野生型HF-TACs中的钙水平，但这种效应在毛囊特异性Adrb2基因敲除(Adrb2-HF-cKO)小鼠中消失。细胞内钙螯合剂BAPTA-AM能够阻断RTX诱导的毛囊死亡，而通过化学遗传学方法在毛囊中升高细胞内钙足以诱导HF-TACs死亡。

应激诱导的毛囊破坏不同于退行期

电子显微镜分析揭示了关键差异：退行期的毛囊细胞死亡是典型的细胞凋亡，细胞膜保持完整；而应激诱导的HF-TACs死亡则表现为坏死特征，包括质膜破裂、核完整性丧失和线粒体肿胀。这种坏死性死亡会释放细胞内容物，可能引发炎症反应。

巨噬细胞促进应激后坏死毛囊的清除

研究发现巨噬细胞在清除坏死毛囊细胞中起关键作用。巨噬细胞缺失会导致坏死细胞碎片积累，延迟组织修复。单细胞RNA测序显示，应激后巨噬细胞从炎症状态向促消退状态动态转变。

毛囊坏死激活树突状细胞

应激诱导的毛囊坏死不仅引起急性炎症，还激活了树突状细胞(DCs)。特别是cDC1s细胞亚群，它们摄取毛囊来源的自身抗原，迁移至引流淋巴结，并上调共刺激分子CD86，为T细胞激活提供必要信号。

毛囊坏死激活自身反应性CD8⁺T细胞

将应激后淋巴结中的CD8⁺T细胞移植至Rag1^-/-小鼠后，这些T细胞能够浸润毛球部并诱导细胞死亡。这种攻击在脂多糖(LPS)或紫外线等炎症刺激下进一步增强，模拟了感染或环境因素对自身免疫的触发作用。

炎症刺激触发应激后T细胞攻击毛囊

重要的是，即使毛囊从初始应激损伤中恢复并重新进入生长期，先前激活的自身反应性CD8⁺T细胞仍能在后续炎症刺激下攻击毛囊。这种二次攻击在野生型小鼠中需要T细胞参与，而在Rag1^-/-小鼠中消失。

该研究揭示了应激损害组织的双重机制：一方面通过交感神经直接诱导组织坏死，另一方面通过激活自身免疫应答使组织对未来攻击敏感。这一发现不仅解释了压力相关脱发（如斑秃）的发病机制，更为理解多种自身免疫性疾病（如多发性硬化症、1型糖尿病和狼疮）的起源提供了新视角。研究建立的生理性自身免疫启动模型，为在健康个体中研究自身免疫的起始、控制和再激活提供了重要平台。