胆汁酸通过选择性调控脂肪酸吸收调控脂质代谢：肥胖与代谢性疾病治疗新靶点

《Cell Metabolism》：Bile acids regulate lipid metabolism through selective actions on fatty acid absorption

本研究针对高脂饮食环境下高效脂质吸收导致肥胖等代谢性疾病的问题，通过调控胆汁酸池大小与组成，揭示了胆汁酸作为“分子门控”选择性促进多不饱和脂肪酸吸收、增强肠道激素分泌的新机制。研究发现抑制Cyp7a1可重塑全身脂质组成，改善代谢健康，为靶向胆汁酸代谢的精准干预策略提供了理论依据。

　　

在现代社会，高脂饮食的普及使得肥胖及其相关代谢性疾病的发病率持续攀升。尽管人体对膳食脂肪的吸收效率高达95%，但这种进化上的优势在食物充裕环境下却转化为代谢负担。典型西方饮食中富含的长链饱和脂肪酸已被证实与炎症反应和代谢紊乱密切相关，而单不饱和与多不饱和脂肪酸则表现出心血管保护作用。然而，不同结构脂肪酸的吸收机制是否存在差异，这一直是科学界未解之谜。

肠道作为膳食脂肪吸收的首要关口，其吸收过程依赖于胆汁酸和脂肪酶的协同作用。胆汁酸作为生物表面活性剂，在脂肪乳化、水解产物形成混合微团以及肠上皮细胞摄取等环节发挥着关键作用。尽管胆汁酸的多样性已被广泛认识，但特定胆汁酸物种在调节脂肪酸吸收中的精确功能仍不清楚。发表在《Cell Metabolism》上的这项研究，通过精巧的实验设计揭示了胆汁酸池调控脂肪酸选择性吸收的新机制，为代谢性疾病的防治提供了新思路。

研究人员主要运用了AAV-CRISPR基因编辑技术、脂质组学分析、体外微团形成实验、人体肠道类器官模型以及代谢笼监测等关键技术方法。其中人类胆汁样本来自临床手术患者，肠道类器官源自人空肠组织。

Manipulating absorption by distinct mechanisms leads to differences in energy balance

研究人员首先利用肝脏定向AAV-CRISPR技术敲除成年小鼠的Cyp7a1基因（胆固醇7α-羟化酶），成功将胆汁酸池规模缩减约50%。与脂肪酶抑制剂奥利司他相比，Cyp7a1敲除不仅能有效预防饮食诱导的肥胖，还能增加厌食激素水平、抑制过度进食行为并改善全身脂质代谢。值得注意的是，尽管两者均能增加粪便能量排泄，但奥利司他治疗组小鼠出现了代偿性食欲亢进，而Cyp7a1敲除组则无此现象。

Unabsorbed lipids promote enteroendocrine incretin hormone secretion

机制探索发现，Cyp7a1敲除导致未被吸收的脂质更多地到达远端肠道，刺激了GLP-1（胰高血糖素样肽-1）和PYY（肽YY）的分泌。这种激素反应部分依赖于游离脂肪酸激活GPR120（游离脂肪酸受体4）。相反，奥利司他虽然也造成大量脂质未被吸收，但这些脂质被包裹在未消化的脂质团块中，难以与肠内分泌细胞相互作用，因此激素释放有限。

Targeting dietary fat absorption modulates systemic lipid metabolism

肝脏脂质组学分析显示，Cyp7a1敲除显著降低了肝脏总脂质含量，特别是甘油三酯。出乎意料的是，虽然大多数甘油三酯物种减少，但含有花生四烯酸（C20:4）的甘油三酯物种却有所增加。这种多不饱和脂肪酸的富集抑制了肝脏新生脂质合成。相反，奥利司他治疗导致所有脂肪酸吸收均减少，特别是多不饱和脂肪酸，进而通过SREBP-1c（固醇调节元件结合蛋白-1c）途径显著增强了肝脏新生脂质合成。

Selective fatty acid absorption following the reduction of bile acids

通过使用不可吸收的标记物蔗糖聚山梨酯（SPB）进行精确测量，研究发现Cyp7a1敲除导致饱和脂肪酸吸收大幅减少，而单不饱和和多不饱和脂肪酸的吸收几乎不受影响。这种选择性吸收效率与脂肪酸的双键数目和酰基链长度相关：双键越多、链长越短，吸收效率越高。相反，奥利司他对所有脂肪酸的吸收均有明显抑制作用，缺乏选择性。

Fatty acids are differentially solubilized in bile

体外实验证实，胆汁对脂肪酸的增溶能力存在显著差异：饱和脂肪酸需要更多的胆汁才能形成微团，而不饱和脂肪酸则更容易被增溶。这种选择性在人和小鼠胆汁中均存在，表明这是一种跨物种保守的生理现象。

Fatty acid absorption changes with alterations in bile acid pool composition

通过靶向不同胆汁酸合成酶（CYP8B1、CYP2C70、CYP2A12），研究人员发现改变胆汁酸池组成会影响脂肪酸吸收模式。特别是，胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）是促进脂肪吸收的有效去污剂，而鼠胆酸（MCA）的促进作用较弱。

Fatty acids are differentially solubilized by bile acids into mixed micelles

临界微团浓度（CMC）测定显示，结合型胆酸（T-CA和G-CA）对不饱和脂肪酸表现出明显的选择性增溶作用。在人体肠道类器官模型中，这种微团选择性直接转化为上皮细胞对C18:2-d（氘标记的亚油酸）的最高摄取效率，其次是C18:1-d（油酸），最后是C18:0-d（硬脂酸）。

这项研究系统阐明了胆汁酸在膳食脂肪吸收中的选择性调控作用，证实了通过调节胆汁酸池大小和组成可以实现对特定脂肪酸吸收的精细调控。与传统的脂肪酶抑制相比，胆汁酸调控策略不仅能减少能量吸收，还能通过增强肠道激素分泌产生饱腹感，同时避免多不饱和脂肪酸缺乏引发的代谢异常。

研究结果具有重要的转化医学价值：一方面为肥胖、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）等疾病提供了新的治疗靶点；另一方面为短肠综合征、胰腺功能不全等吸收不良患者改善必需脂肪酸吸收提供了理论依据。随着多种调节胆汁酸代谢的药物（如IBAT抑制剂、甲状腺激素受体β激动剂、FGF19类似物等）的研发与应用，本研究为这些药物的作用机制提供了新的解读视角，预示着靶向胆汁酸代谢可能成为未来代谢性疾病治疗的重要方向。