用于输送药物的昆虫：单核细胞增生李斯特菌介导的细胞毒素递送可增强结直肠癌的抗癌效果

《Cell Chemical Biology》：Bugs delivering drugs: Listeria monocytogenes-mediated cytotoxin delivery enhances anti-tumor activity in colorectal cancer

李斯特菌靶向递送系统通过非共价和共价结合方式分别递送抗体药物偶联物和细胞毒素，实现肿瘤细胞内精准药物释放，在结直肠癌模型中显著抑制肿瘤生长并激活免疫应答，为新型肿瘤治疗策略提供创新思路。

　　

重要性

近年来，人们越来越关注利用细菌进行癌症治疗，而Listeria monocytogenes（LM）细菌非常适合这一应用。尽管经过多年的研发和临床试验，LM至今仍未获得用于人类癌症治疗的临床批准。目前，经过临床测试的LM疗法仍然依赖于20多年前开创的抗癌疫苗方法。虽然这种方法最终可能会取得成功，但仍有必要继续创新和发展新的LM疗法，以充分利用其独特特性，有效减轻肿瘤负担并改善患者的生活质量。重要的是，基于LM的治疗方法尚未充分利用药物递送技术的进步以及LM本身的肿瘤趋向性。在此，我们研究并开发了两种基于LM的药物递送方法：一种是通过非共价结合抗体-药物偶联物（ADCs）来实现，另一种是通过共价结合细胞毒素saporin来实现。这两种方法分别针对内溶酶体和细胞质两个细胞区室进行药物释放，从而实现肿瘤细胞的杀伤。在皮下微卫星稳定型（MSS）结直肠癌（CRC）模型中，利用LM成功实现了药物递送，结果显示LM介导的saporin递送显著抑制了肿瘤生长。总体而言，这项研究提出了一种有前景的基于LM的疗法策略，有望与现有的基于LM的抗癌疫苗策略形成协同作用。这些递送方法扩展了使用LM的治疗选择范围，并适用于多种类型的癌症和抗癌药物。

亮点

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开发了两种针对Listeria monocytogenes（LM）的递送方法

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靶向LM的药物递送能够在癌细胞内部实现可控释放

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LM药物递送减少了结直肠肿瘤负担，增强了免疫激活

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靶向细胞内药物递送未出现脱靶毒性

总结

靶向药物递送是癌症治疗领域发展最快的领域之一。递送技术的进步带来了抗体-药物偶联物（ADCs）和载药纳米颗粒等新方法的诞生。然而，递送过程受到靶点耐药性、免疫抑制以及肿瘤渗透性低的限制。Listeria monocytogenes（LM）是一种革兰氏阳性细胞内细菌，目前正作为治疗性癌症疫苗平台在临床前和临床试验中进行研究。不过，关于将其作为细胞毒素递送载体的研究还相对较少。本研究表明，LM能够在体外有效递送细胞毒素，在微卫星稳定型（MSS）结直肠癌（CRC）模型中显著降低肿瘤生长。与SN38/Dox-ADC相比，LM递送saporin的细胞毒性更强。MSS CRC肿瘤生长的减少依赖于LM介导的saporin递送，并与高水平的免疫浸润相关。这些结果证明了LM作为细胞毒素递送载体的有效性，为LM在这一领域的应用奠定了基础。

图形摘要