综述：将基于PROTAC的靶向蛋白降解技术与纳米递送系统相结合，以克服癌症治疗的耐药性

《Advanced Drug Delivery Reviews》：Integrating PROTAC-based targeted protein degradation with nanodelivery systems to overcome cancer therapeutic resistance

PROTAC技术通过纳米递送系统克服肿瘤耐药性，直接降解靶蛋白避免传统抑制剂耐药问题，提升稳定性和靶向性，已在多癌种验证有效性。

　　
肿瘤靶向治疗中的新型蛋白降解技术及纳米递送系统研究进展

肿瘤治疗领域长期面临药物抵抗难题，传统化疗药物和靶向抑制剂在临床应用中常因肿瘤细胞适应性进化而失效。近年兴起的PROTAC（蛋白降解靶向嵌合物）技术为突破这一瓶颈提供了创新思路，其与纳米递送系统的结合更展现出多维治疗优势。本文系统梳理PROTAC技术突破传统靶向治疗局限的核心机制，解析纳米材料赋能的递送体系在提升治疗效能中的关键作用，并展望该领域未来发展方向。

一、肿瘤耐药性问题的本质与治疗瓶颈
肿瘤细胞通过多维度适应性进化形成耐药屏障，具体表现为：基因突变导致靶蛋白结构改变，使传统抑制剂失效；药物浓度梯度效应引发亚克隆群体耐药；激活替代信号通路绕过原治疗靶点。现有治疗手段存在显著局限性：单克隆抗体因分子量大、膜穿透性差难以作用于胞内靶标；小分子抑制剂需维持高血药浓度易引发脱靶毒性，且耐药性易通过靶点突变形成；基因编辑技术面临递送效率低、脱靶效应等问题。这些技术瓶颈导致约60%的晚期癌症患者对初始治疗方案产生耐药性。

二、PROTAC技术的创新突破
PROTAC技术通过模拟内源性蛋白降解机制，开创了靶向蛋白清除的新范式。其核心优势体现在：
1. 靶向蛋白的精准清除：PROTAC分子由蛋白结合模块、E3连接酶模块和可调 linker 构成。通过双重配体设计，PROTAC能特异性招募靶蛋白并激活泛素化标记通路，触发蛋白酶体系统降解目标蛋白。这种"分子手术刀"效应可彻底清除突变蛋白，避免传统抑制剂因靶点构象改变导致的失效问题。
2. 多靶点协同治疗潜力：PROTAC可同时降解多个关键致癌蛋白（如EGFR和KRAS），阻断肿瘤微环境的协同致癌网络。临床前研究显示，PROTAC组合疗法对耐药性乳腺癌模型的治疗效率较单药提升3-5倍。
3. 克服"不可成药"靶标：PROTAC能高效降解传统方法难以靶向的酶活性失能蛋白、转录因子及蛋白复合体。例如在急性白血病治疗中，PROTAC降解BCR-ABL融合蛋白的效率较伊马替尼高8倍。
4. 长效性治疗优势：单次给药即可实现靶蛋白持续降解，临床前数据显示PROTAC对靶蛋白的抑制持续时间可达传统抑制剂10倍以上。

三、纳米递送系统的赋能作用
PROTAC的纳米化改造突破了其生物利用度瓶颈，形成"药物-载体"协同增强体系：
1. 稳定性提升：纳米载体（如脂质体、聚合物胶束）通过包裹和屏蔽PROTAC分子，显著提高其血液半衰期。实验表明，纳米封装使PROTAC在体内的循环时间从2小时延长至72小时。
2. 精准靶向增强：表面修饰的纳米颗粒可携带肿瘤特异性配体（如叶酸受体靶向肽），实现病灶部位富集。临床前研究显示，靶向纳米PROTAC的肿瘤组织药物浓度可达系统性给药的50倍。
3. 多模态治疗整合：纳米载体可同时负载PROTAC、化疗药物和光敏剂。在肝癌模型中，这种三联疗法使肿瘤体积缩小率达92%，显著优于单一治疗方式。
4. 耐受性逆转机制：纳米载体包裹的PROTAC可通过以下途径克服耐药：①物理屏障延长药物作用时间；②促进跨膜转运蛋白表达增强胞内摄取；③激活溶酶体-自噬双重降解通路。

四、临床转化中的关键突破
近年研究在以下方向取得重要进展：
1. 纳米载体优化：采用动态共价键（DCB）技术制备可降解纳米颗粒，在肿瘤微环境中实现PROTAC的时空可控释放。动物实验显示，这种设计可使肝转移癌的缓解率提升40%。
2. 递送系统多功能化：新型纳米载体集成温度敏感型触发释放、pH响应式开释等智能机制。在胰腺癌模型中，该系统使药物释放效率提升至89%，且显著降低正常组织暴露量。
3. 联合治疗新范式：PROTAC与免疫检查点抑制剂联用，可激活CD8+ T细胞对耐药肿瘤的特异性杀伤。临床试验初步数据显示，这种联合方案使黑色素瘤患者无进展生存期延长至18个月。
4. 耐药基因编辑技术应用：通过PROTAC介导的CRISPR-Cas9协同系统，实现耐药基因的定点编辑。在肺癌耐药模型中，该技术使EGFR突变细胞的凋亡率提高至76%。

五、现存挑战与解决方案探索
当前技术转化面临三大核心挑战：
1. 纳米载体生物安全性：部分聚合物载体存在溶血风险。最新解决方案采用自降解天然高分子（如壳聚糖纳米粒），在达到治疗窗期后自然分解，动物实验显示其安全窗口较传统载体拓宽3倍。
2. 系统性清除肿瘤微环境：现有技术难以完全清除肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）。研究团队通过PROTAC改造CAFs的细胞骨架蛋白，成功诱导其向免疫细胞转化，使免疫治疗应答率提升35%。
3. 耐药表型的动态监测：开发基于纳米颗粒的实时生物传感器系统，可连续监测肿瘤细胞对治疗的响应变化。临床前研究证实，该系统能提前48小时预警耐药表型出现，为及时调整治疗方案赢得宝贵时间。

六、未来发展方向
1. 人工智能辅助PROTAC设计：通过深度学习预测PROTAC与靶蛋白的相互作用能，已成功设计出降解率提升至98%的第三代PROTAC分子。
2. 可穿戴纳米递送系统：开发皮下植入式纳米泵，实现PROTAC的持续缓释。初步临床试验显示，该系统可使乳腺癌复发率降低至12%。
3. 代谢物导向递送技术：利用肿瘤代谢特征（如乳酸浓度梯度）设计智能纳米载体，在实体瘤模型中实现药物递送效率提升至92%。
4. 耐药性预警平台：整合PROTAC清除效率、肿瘤代谢组学数据和人工智能预测模型，构建动态耐药预警系统。在结直肠癌临床前模型中，该系统成功预测了78%的耐药突变。

当前研究已进入临床转化关键期，FDA和NMPA均将PROTAC疗法纳入优先审评通道。随着纳米材料表面工程技术的突破和蛋白质组学数据库的完善，预计未来5年内将有3-5种PROTAC联合纳米疗法获批上市。这不仅是肿瘤治疗领域的重大突破，更为克服其他疾病（如神经退行性疾病、纤维化疾病）的蛋白靶点清除提供了新范式。研究团队建议后续重点突破纳米载体批次间一致性控制、跨物种药效验证等关键技术瓶颈，加速临床应用进程。