黑色素瘤NRAS与KIT基因型检测模式、临床特征及生存分析：一项基于英格兰国家登记数据的大型队列研究

《Clinical and Experimental Dermatology》：Testing patterns, patient and tumour characteristics and survival by NRAS and KIT genotype in melanoma

本研究针对黑色素瘤中NRAS与KIT基因突变频率、临床关联及预后意义尚不明确的现状，利用英格兰国家疾病登记服务处（NDRS）2016-2021年数据，对91,415例新发黑色素瘤进行了回顾性分析。结果显示，NRAS与KIT检测率分别为6.6%和3.0，突变率分别为30.8%和5.8%。研究发现检测存在显著地理差异，且NRAS突变与高龄、男性、肢体部位相关。重要的是，NRAS或KIT突变状态并未显著影响患者5年净生存率。该研究是目前最大规模的NRAS/KIT基因型数据集，强调了解决检测差异和开发针对NRAS突变靶向疗法的迫切性，为优化黑色素瘤精准医疗提供了关键证据。

　　

在皮肤癌的众多类型中，黑色素瘤以其侵袭性强、预后差而备受关注。随着精准医疗的发展，针对特定基因突变的靶向治疗已成为晚期黑色素瘤的重要治疗策略。其中，BRAF V600E突变的研究最为深入，相应的靶向药物和免疫检查点抑制剂已显著改善了患者预后。然而，除了BRAF之外，NRAS和KIT同样是驱动黑色素瘤发生发展的重要癌基因，它们对患者的预后、随访策略、临床试验入组以及未来靶向治疗的选择具有重要影响。遗憾的是，与BRAF相比，人们对NRAS和KIT突变在黑色素瘤中的真实世界流行情况、与患者及肿瘤特征的关联以及对生存结局的影响知之甚少。国际上许多国家，包括英国，缺乏针对NRAS和KIT检测的国家级指南，导致临床检测实践存在很大差异。此前的研究多受限于样本量小、关键协变量数据不全等问题，使得相关结论的可靠性和普适性不足。因此，迫切需要利用大规模、高质量的真实世界数据来填补这一知识空白，为临床实践和未来研究方向的制定提供坚实依据。

为了回答上述问题，研究团队开展了一项大规模回顾性队列研究，相关成果发表在《Clinical and Experimental Dermatology》上。本研究主要利用了英格兰国家疾病登记服务处（NDRS）的数据库，该数据库强制收集了英格兰所有国民医疗服务体系（NHS）以及推荐收集私立机构的癌症病理报告，被认为是英格兰癌症数据的金标准。研究纳入了2016年1月1日至2021年12月31日期间新诊断的所有黑色素瘤患者数据。通过链接国家癌症登记数据集（NCRD）、全身性抗癌治疗（SACT）数据集、放疗数据集（RTDS）、医院事件统计（HES）以及国家统计局死亡登记等数据源，研究者获取了患者的分子遗传检测信息（包括NRAS和KIT）、人口统计学特征、肿瘤分期、部位、治疗记录以及生存结局。统计分析采用了多变量逻辑回归探讨检测模式和基因型与协变量的关联，并使用Pohar Perme估计量计算了经年龄、性别、地区、 deprivation 调整后的5年净生存率（NS），同时应用Cox比例风险模型评估基因型与疾病特异性死亡风险的关系。

NRAS检测模式

研究发现，在91,415例新发黑色素瘤中，仅有6.6%（6,045例）登记了NRAS检测，其中成功检测的肿瘤中，NRAS突变率为30.8%（1,811/5,887）。检测行为存在明显的选择性偏倚和地理差异。晚期（III/IV期）皮肤黑色素瘤的检测率（22.4%）远高于II期（11.9%）和I期（1.1%）。在地理分布上，英格兰东部地区的皮肤黑色素瘤检测比例最高（11.2%），而西北部最低（1.4%）。多因素分析显示，女性、头颈部黑色素瘤更不容易接受NRAS检测，而黏膜黑色素瘤、重叠/未知/外阴部位、少数民族群体以及社会经济剥夺程度更高的个体则更可能被检测。

患者和肿瘤特征与NRAS基因型的关联

在成功进行NRAS检测的皮肤黑色素瘤患者中（n=5,634），多变量逻辑回归分析揭示了一些显著关联。女性患者拥有NRAS突变的几率较低（OR 0.81, 95%CI 0.71-0.91）。年龄增长与NRAS突变呈正相关（OR 1.02 per year, 95%CI 1.01-1.02）。与原发于肢端的黑色素瘤相比，头颈部黑色素瘤出现NRAS突变的可能性显著降低（OR 0.37, 95%CI 0.31-0.44），躯干部位（OR 0.64, 95%CI 0.56-0.74）和重叠/未知/外阴部位（OR 0.67, 95%CI 0.55-0.83）的突变几率也较低。种族、 deprivation 指数、地理区域与NRAS突变状态无显著关联。此外，分析未发现诊断后超过90天才进行NRAS检测的肿瘤更可能为突变型，提示检测时机（初诊 vs 复发）可能不影响突变率的观察。

NRAS基因型与生存分析

令人意外的是，对于所有分期的黑色素瘤，NRAS突变型与野生型（WT）患者的5年净生存率（NS）并无统计学显著差异（野生型NS 62.3%, 95%CI 58.9-65.9 vs 突变型NS 58.5%, 95%CI 54.0-63.4）。然而，在I期患者中，NRAS突变型患者的5年净生存率显著低于野生型患者（27.9% vs 70.0%），但研究者指出这一结果需谨慎解读，可能源于对高风险I期患者（如溃疡性IB期）的选择性检测、样本量小或潜在的检测时机偏倚。多变量Cox回归模型进一步证实，NRAS突变状态本身并非疾病特异性死亡的独立危险因素（HR 1.12, 95%CI 1.00-1.25）。此外，在III/IV期患者中，接受全身性抗癌治疗（SACT）与生存改善无显著关联。敏感性分析排除了 immortal time bias（ immortal时间偏倚）对结果的显著影响。

KIT检测模式、特征及生存

KIT的检测率更低，仅为3.0%（2,705/91,415），成功检测的肿瘤中总突变率为5.8%（148/2,560）。黏膜黑色素瘤（包括外阴）的KIT突变率（15.3%）显著高于皮肤黑色素瘤（4.4%）。与NRAS类似，KIT检测也更倾向于晚期患者、黏膜黑色素瘤、重叠/未知部位的皮肤黑色素瘤以及少数民族群体。伦敦地区的皮肤黑色素瘤KIT检测率最高（5.4%），西北部最低（0.5%）。生存分析显示，KIT突变型与野生型肿瘤的5年净生存率无显著差异（野生型NS 50.4%, 95%CI 44.7-57.3 vs 突变型NS 52.1%, 95%CI 37.1-73.2）。

本研究通过分析英格兰国家登记数据，提供了迄今为止最大规模的关于黑色素瘤NRAS和KIT基因状态的现实世界证据。研究不仅量化了NRAS和KIT突变在临床实践中的频率（NRAS突变约31%，与BRAF突变率35%相近），更重要的是揭示了检测实践中存在的显著地理和人口学差异，这凸显了制定统一检测指南以确保公平、优质医疗服务的必要性。研究证实了NRAS突变与高龄、男性、肢体部位等特征的关联，支持了其可能与慢性紫外线暴露相关的假说。最关键的发现在于，在当前缺乏有效NRAS靶向药物的背景下，NRAS突变本身并未给患者生存带来额外的显著负面影响，这或许部分归因于免疫治疗可能在该类患者中展现出疗效。对于KIT突变，本研究再次确认了其在黏膜黑色素瘤中更为常见，但其对预后的影响在本队列中未明确显现。

该研究的讨论部分进一步强调了其深远意义。NRAS突变黑色素瘤的高发病率（几乎占所有检测病例的三分之一）凸显了开发针对NRAS的有效靶向疗法是当前未被满足的临床急需，近期的一项定性研究也将此列为患者的优先关注点。尽管MEK抑制剂对NRAS突变 melanoma 疗效有限，但免疫治疗可能是一条有希望的途径。同样，对于KIT突变 melanoma，虽然已有酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显示出一定疗效，但反应持续时间短，仍需探索更有效的策略。因此，推动针对NRAS和KIT突变的新型靶向药物研发，对于丰富黑色素瘤的精准治疗武器库至关重要。

总之，这项研究极大地增进了我们对黑色素瘤生物标志物NRAS和KIT的理解。其发现为优化黑色素瘤诊疗、解决检测差异、指导临床试验设计以及最终推动精准肿瘤学发展奠定了坚实的基础。未来努力应聚焦于确保高危黑色素瘤患者获得一致的突变检测，并加速开发针对NRAS和KIT的有效靶向疗法，从而改善这部分患者的长期预后。