菊苣素通过AMPK通路抑制小鼠代谢功能障碍相关脂肪性肝炎中的肝脏脂质积累和纤维化

《Biochemical Pharmacology》：Cichoriin suppresses hepatic lipid accumulation and fibrosis in mice metabolic dysfunction associated steatohepatitis via the AMPK pathway

菊糖素通过激活AMPK通路改善代谢失调相关脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型的肝纤维化，抑制肝星状细胞活化及炎症反应。

　　
该研究系统探讨了菊科植物活性成分齐墩果酸（cichoriin）对代谢失调相关非酒精性脂肪性肝炎（MASH）纤维化的抑制作用，揭示了其通过激活AMPK通路调控脂代谢与抗纤维化的分子机制。研究采用C57BL/6J小鼠构建Gubra-Amylin NASH诱导模型，通过体内药效学评价与体外共培养细胞实验相结合，首次揭示了齐墩果酸在抑制肝星状细胞（HSCs）活化中的关键作用，为代谢性肝病治疗提供了新靶点。

一、研究背景与科学价值
MASH作为代谢相关性脂肪性肝病（MAFLD）的进展型疾病，其核心病理特征包括肝细胞脂肪变性、慢性炎症反应和纤维化进程。传统治疗手段多针对单一病理环节，而本研究的创新性在于发现齐墩果酸通过AMPK信号轴实现多靶点协同调控：既改善肝细胞脂质沉积导致的能量代谢失衡，又通过抑制HSCs活化阻断纤维化进程。这种"代谢-免疫-纤维化"三联调控机制为理解MASH病理网络提供了新视角。

二、实验设计与关键技术
研究采用双模验证策略：动物模型通过高脂饮食（Gubra-Amylin配方）成功诱导MASH病理特征，配合齐墩果酸梯度给药（100/200 mg/kg）进行干预。体外实验构建HSCs与肝细胞共培养模型，模拟体内微环境中的病理级联反应。值得注意的是，研究团队建立了动态监测体系，通过实时生物发光法追踪AMPK活性变化，结合蛋白质组学技术鉴定出包括ACC磷酸化、SREBP-1c抑制等在内的12条关键代谢通路。

三、核心发现与机制解析
1. **代谢调控效应**：齐墩果酸显著改善肝组织脂质沉积（油红O染色阳性率下降62%），通过激活AMPK增强脂肪酸β-氧化（线粒体ACSL1表达上调1.8倍），同时抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC）活性（磷酸化水平提高2.3倍），形成双向调控脂代谢的关键节点。

2. **抗纤维化作用机制**：
- **直接抑制HSCs活化**：通过阻断PDGF-AA信号通路（蛋白分泌量降低76%），抑制HSCs向肌成纤维细胞转化。电镜观察显示细胞骨架结构重组（F-actin网络密度降低58%）
- **间接调控纤维化进程**：激活AMPK导致肝细胞分泌IL-10（含量提升2.1倍）和TSG-6（1.5倍），这些抗纤维化因子通过抑制HSCs的Smad2/3通路（p-Smad2下降64%）和α-SMA表达（免疫组化染色强度降低41%）
- **氧化应激调控**：研究证实齐墩果酸可清除23.7%的活性氧（ROS），通过Nrf2/ARE通路激活（GSH-Px活性提升1.9倍），同时抑制NF-κB炎症信号（IκBα磷酸化降低68%）

3. **关键靶点验证**：
- 分子动力学模拟显示齐墩果酸与AMPK α1亚基的C端激酶结构域形成稳定复合物（结合能-8.2 kcal/mol）
-药效学阻断实验证实AMPK依赖性：使用Compound C（AMPK抑制剂）可完全逆转齐墩果酸对AST/ALT水平的改善效果（抑制率>90%）
- 蛋白质组学分析鉴定出38个差异蛋白，其中AMPK直接调控靶点ACSL1、CPT1A和SIRT1的调控系数均>0.8

四、临床转化潜力与机制突破
本研究首次建立"肝细胞脂毒性-星状细胞活化"的双向调控模型，揭示齐墩果酸通过三重机制发挥作用：
1. 直接修复受损肝细胞功能，减少脂质过氧化产物（MDA水平降低52%）
2. 上调肝细胞抗氧化酶表达（GSH水平提升1.7倍）
3. 通过抑制HSCs活化相关基因（ColI表达降低39%，TGF-β1降低67%）阻断纤维化进程

该研究突破传统认知，发现AMPK激活不仅改善代谢异常，还能通过调控肝细胞-星状细胞对话关系（如PDGF信号衰减61%）实现抗纤维化治疗。特别值得注意的是，齐墩果酸在100 mg/kg剂量下展现出最佳安全性（细胞存活率>95%），且与临床常用保肝药物（如水飞蓟素）存在药效叠加效应。

五、研究局限与未来方向
当前研究存在三个主要局限：①动物模型未完全模拟人类MASH患者异质性；②体外实验细胞周期同步性控制需优化；③长期用药安全性数据不足。未来研究应着重：
1. 开发人源化小鼠模型，结合肝脏单细胞测序技术解析细胞微环境
2. 建立基于人工智能的分子模拟平台，优化齐墩果酸衍生物的药代动力学
3. 开展多中心临床试验验证临床疗效，特别是关注传统中医理论中的"气滞血瘀"证型改善效果

本研究为代谢性肝病的综合治疗提供了新思路，其揭示的AMPK/HSCs双向调控机制，可能为开发靶向代谢-免疫交叉点的新型药物奠定理论基础。特别是齐墩果酸通过改善肝细胞功能状态来抑制星状细胞活化这一发现，突破了传统抗纤维化治疗依赖抑制HSCs的单一思路，为治疗MASH提供了更全面的解决方案。