综述：以核受体结合SET结构域蛋白2（NSD2）为靶点进行癌症治疗：面临的挑战与新兴策略

《Bioorganic Chemistry》：Targeting nuclear receptor-binding SET domain protein 2 (NSD2) for cancer therapy: Challenges and emerging strategies

NSD2作为肿瘤治疗新靶点，其抑制剂和降解剂研究进展系统综述。基于结构特征对现有化合物进行分类，分析典型化合物的结合模式、结构特征及药理活性，评价其优势与局限性，为开发更安全高效靶向NSD2的小分子药物提供指导。

　　

左泽平|冉俊鹏|周耀佳|陈茂

四川大学华西医院心血管内科，心血管疾病研究所，心脏结构与功能实验室，成都，中国

摘要

核受体结合SET结构域蛋白NSD2在多种肿瘤的发病机制和进展中起着关键作用。近年来，NSD2作为肿瘤相关疾病的潜在治疗靶点受到了广泛关注，NSD2抑制剂和降解剂已成为该领域的研究重点。尽管已经发现了几种NSD2抑制剂和降解剂，但大多数仍处于药物开发的早期阶段。本文全面系统地探讨了NSD2抑制剂和降解剂在肿瘤治疗中的应用。具体而言，这些小分子根据其结构特征进行了分类和详细分析；对于每个结构类别，文章详细分析了典型化合物的结合模式、结构特征和药理活性，并对其固有的优势和局限性进行了批判性评估。总体而言，本文为未来研发更安全、更有效、更具针对性的NSD2小分子药物提供了宝贵的见解和指导。

引言

组蛋白赖氨酸甲基转移酶（HKMTases）作为表观遗传调控因子，可催化组蛋白H3/H4上的特定赖氨酸残基发生甲基化[1,2]。由于它们与多种细胞生理过程密切相关[3]，因此受到了越来越多的关注。HKMTases的一个亚类包括NSD1、NSD2（MMSET/WHSC1）和NSD3（WHSC1L1）[4,5]，它们主要使用S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体对H3K36进行单甲基化/双甲基化（图1）[6]。这三种NSD蛋白在人类疾病发病机制中均起着关键作用：NSD1的功能丧失突变或缺失会导致索托斯综合征（儿童生长障碍）[7]；沃尔夫-赫希霍恩综合征（面部特征独特、生长发育迟缓、智力障碍）与NSD2单倍体不足有关（可能导致心脏缺陷）[8]。大量研究表明，NSD的过表达或改变与多种癌症有关[4,[9],[10],[11]，这使得NSD1/2/3成为新型抗癌疗法的潜在靶点。

NSD2在多种癌症（肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、皮肤癌、脑癌、多发性骨髓瘤）中过度表达[11],[12],[13],[14],[15],[16],[17],[18],[19],[20]。敲低NSD2可诱导G2/M细胞周期停滞[21],[22],[23],[24]，并抑制肝癌、膀胱癌和肺癌细胞系的增殖。鉴于NSD2与癌症发生/进展的密切关联，越来越多的研究人员致力于开发高效、高选择性的NSD2抑制剂/降解剂[25],[26],[27],[28],[29],[30]。同时，针对每个NSD2成员开发特定的抑制剂将有助于深入探讨其生物学意义。

本文详细分析了NSD2在不同癌症类型中的结构特征和功能影响[31],[32],[33],[34],[35]，并介绍了NSD2小分子抑制剂或降解剂的最新进展和研发方向。此外，还系统总结了不同研究团队在寻找针对NSD2蛋白的新抗癌药物方面所取得的化学研究成果。

NSD的结构与生物学功能

NSD是一种大型多结构域蛋白，包含催化性SET结构域（包括pre-SET（AWS）、SET和post-SET亚结构域[36],[37],[38]）、两个PWWP结构域（PWWP1和PWWP2）[39]、一个植物同源结构域（PHD1–5）[40,41]以及一个富含半胱氨酸-组氨酸的（C5HCH）结构域[42]。

小鼠NSD1（编码2588个氨基酸的蛋白质）最早由Huang等人于1998年发现[36]。2001年，Jaju等人报告称人类NSD1与小鼠NSD1的序列同源性为85%[37]。如图2所示，人类NSD1具有...

NSD2在癌症中的作用

尽管NSD的催化结构域高度保守，但NSD1/2/3具有不同的功能[6,21]。NSD1的敲除会导致小鼠胚胎致死，而NSD2基因缺陷会导致小鼠出生后死亡[49,50]——这突显了NSD功能的多样性。这种多样性被认为源于它们SET结构域的特异性底物结合能力[51]，每种NSD通过独特的机制促进肿瘤发生：NSD1通过NSD1-NUP98融合、NF-κB激活和高CpG岛甲基化发挥作用；NSD2则通过...

NSD抑制剂研究进展

鉴于NSD在多种恶性肿瘤的发展和进展中的关键作用，NSD被提出作为潜在的抗肿瘤靶点。然而，NSD相关癌变的复杂发病机制多年来一直阻碍了靶向抑制剂的研究进展。尽管NSD的完整结构尚未确定，但晶体结构测定技术的进步使得多个关键结构域的解析成为可能。

结论与展望

NSD家族（NSD1、NSD2和NSD3）的蛋白质参与了体内H3K36单甲基化和双甲基化的表达过程。这一过程对前体mRNA的正确剪接至关重要，从而影响DNA修复、细胞周期进展等生命活动。NSD家族蛋白的突变或功能丧失会导致H3K36甲基化水平下降，进而引发肿瘤发生、疾病进展、化疗耐药性等问题。

作者贡献声明

左泽平：撰写——综述与编辑，撰写——初稿。冉俊鹏：研究、数据整理、概念构思。周耀佳：研究、数据整理、概念构思。陈茂：撰写——综述与编辑，撰写——初稿。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（22307089、U23A20395、82170375）、西藏自治区科学技术项目（XZ202501ZY0120）、四川大学华西医院卓越学科1.3.5项目（ZYGD23021、23HXFH009）、四川大学华西医院博士后研究项目（2021HXBH038）以及四川大学博士后跨学科创新基金的支持。