综述：关于癌症中L-天冬酰胺酶抗性的机制学见解

《Cellular Signalling》：Mechanistic insights into L-asparaginase resistance in cancers

天冬酰胺酶（ASNase）作为治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）的关键药物，通过耗竭L-天冬酰胺诱导肿瘤细胞选择性死亡，但其耐药机制复杂且在实体瘤中应用受限。本文系统综述了ASNase耐药性在血液肿瘤和实体瘤中的分子机制，涵盖代谢重编程、信号通路调控、蛋白降解系统及免疫逃逸等四类核心机制，为克服耐药性提供新策略。

　　

邓龙飞|周静杰|刘玉杰|崔洪娟

中国重庆西南大学医学研究所癌症中心，400715

摘要

作为迄今为止通过氨基酸饥饿疗法治疗癌症最成功的例子，细菌来源的L-天冬酰胺酶（ASNase）已被用作治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）的关键化疗药物，已有四十多年的历史，显著改善了儿童和青少年患者的临床预后。通过降解L-天冬酰胺（Asn）——这种对正常细胞来说是非必需的氨基酸，ASNase能够选择性地杀死某些依赖Asn的肿瘤细胞。然而，就像癌细胞对大多数化疗药物产生的耐药性一样，ASNase的耐药性也会出现，导致疾病复发和预后不良。此外，大多数实体瘤也对ASNase具有耐药性，但其具体机制尚不清楚，这阻碍了其在癌症治疗中的广泛应用。鉴于近十年来关于ASNase耐药性分子机制的系统性综述较少，本文试图概述ASNase在癌症治疗中的当前应用及其耐药性问题，并重点总结和讨论不同类型人类癌症中ASNase耐药性的最新机制，提出一个复杂的调控网络来解释ASNase耐药性的基础。

引言

L-天冬酰胺酶（ASNase）是一种从天然来源中提取的生物活性酶，长期以来一直被用作治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）和一些血液系统恶性肿瘤联合化疗方案中的核心药物。这些强化化疗方法的开发极大地提高了儿童ALL患者的总体生存率，接近或超过了90%[[1], [2], [3], [4]]。ASNase通过分解对某些依赖Asn的肿瘤细胞蛋白质合成和生存至关重要的L-天冬酰胺（Asn）来发挥选择性的抗肿瘤作用[5]。然而，白血病细胞和大多数实体瘤细胞可以进化出多种机制来规避ASNase的细胞毒性作用。ASNase耐药性的出现不仅降低了其治疗效果，导致疾病复发和预后不良，还限制了其在实体瘤治疗中的应用。因此，探讨ASNase耐药性的分子机制变得尤为重要，这些机制有望成为克服这一常见临床问题的潜在干预靶点。近年来，关于肿瘤细胞如何发展出ASNase耐药性的知识得到了广泛更新，但这些前沿发现的系统性综述却很少见。

本文首先总结了基于临床研究的ASNase在癌症治疗中的应用，然后介绍了ASNase耐药性作为临床问题，重点讨论了其作为患者预后不良因素以及限制其在实体瘤中应用的负面作用。作为本文的重点，本文综合并讨论了最新研究发现的血液系统和实体瘤中ASNase耐药性的机制，这些机制分为细胞自主和非细胞自主两个方面，共同构成了癌症中ASNase耐药性的复杂调控网络。

ASNase在癌症治疗中的应用

ASNase长期以来一直被用于ALL的治疗。ASNase作为抗肿瘤药物的开发可以追溯到1953年Kidd的一项重要发现，他发现正常豚鼠血清能够抑制小鼠皮下植入的淋巴瘤细胞的生长[6]。1961年Broome首次证明了豚鼠血清中的ASNase活性具有抗淋巴瘤作用[7]。在确认从豚鼠血清中纯化的ASNase具有拮抗作用之前的两年...

ASNase耐药性作为癌症治疗中的临床问题

上述大量的临床证据表明，ASNase是一种有效的化疗药物，尤其适用于治疗某些类型的恶性肿瘤，特别是ALL。ASNase的这种特异性抗肿瘤作用通常被认为是通过水解外源性Asn来实现的，无论是来自血清还是培养基中的Asn，而正常细胞和肿瘤细胞（包括白血病细胞）对此有明显的依赖性。正常细胞可以重新合成Asn...

癌症中ASNase耐药性的分子机制

随着ASNase在临床上的广泛应用，过去四十年来对其耐药性的研究也不断深入。特别是近年来发表的研究为血液系统和实体瘤中ASNase耐药性的分子机制提供了大量新的见解。这些机制可以分为四类，包括代谢酶和重编程、信号通路、细胞降解系统等...

结论与未来展望

四十多年来，随着ASNase在癌症治疗中的逐步应用，来自大肠杆菌和菊花大肠杆菌的ASNase已成为治疗ALL患者和其他一些血液系统恶性肿瘤化疗方案中的有效成分。令人鼓舞的是，目前正在进行多项临床试验，评估基于ASNase的多药化疗与分子靶向治疗或免疫治疗的联合疗效...

作者贡献声明

邓龙飞：撰写——综述与编辑、初稿撰写、数据可视化、项目监督、资金获取、概念构思。周静杰：初稿撰写。刘玉杰：初稿撰写。崔洪娟：综述与编辑、项目监督。

资助

本工作得到了中国自然科学基金（82300201）和重庆市自然科学基金（CSTB2022NSCQ-MSX0530, cstc2022ycjh-bgzxm0016）对邓龙飞的资助。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本文中的图表使用BioGDP.com [185]制作。我们感谢H.Cui团队所有成员的有益讨论。