HIV感染者乙肝表面抗体清除规律：峰值水平是持久保护的关键预测因子

《Open Forum Infectious Diseases》：Hepatitis B surface antibody clearance after vaccination in people with HIV

本研究针对HIV感染者接种乙肝疫苗后抗体持久性不明确的问题，回顾性分析了法国Dat'AIDS数据库中11082例接种者的抗体动态。结果发现，抗体峰值水平是影响清除速率的最关键因素：峰值≥100 IU/L者10年保护率超86%，而<100 IU/L者10年内近半数丧失保护。该研究为HIV感染者乙肝免疫监测策略提供了重要循证依据，建议对低应答者加强随访和加强接种。

　　

在艾滋病病毒（HIV）与乙型肝炎病毒（HBV）双重威胁的背景下，HIV感染者（PWH）面临着一个独特的免疫学挑战：由于免疫系统受损，他们对乙肝疫苗的应答往往较弱，且接种后产生的保护性抗体——乙肝表面抗体（anti-HBs）能持续多久，一直是个悬而未决的临床难题。众所周知，HIV与HBV拥有相似的传播途径，合并感染不仅增加慢性乙肝风险，更会加速肝纤维化进程，提升肝细胞癌发生率和总体死亡率。因此，为PWH接种乙肝疫苗并确保其长期有效，是传染病防控的关键一环。

然而，现实情况不容乐观。相比健康人群，PWH接种乙肝疫苗后的免疫原性较低。虽然强化接种方案在一定程度上提高了初始应答率，但抗体随时间的衰减（即清除）规律在PWH中却鲜有大规模研究描述。尤其随着不含替诺福韦（tenofovir）的抗逆转录病毒治疗方案（如多替拉韦/拉米夫定、长效卡博特韦/利匹韦林等）的广泛应用，这些方案对HBV的抑制活性不全（尽管拉米夫定对HBV仍有部分活性），使得维持有效的疫苗保护显得尤为重要。一旦抗体水平降至保护阈值（通常为anti-HBs <10 IU/L）以下，个体将再次暴露于HBV感染风险之下，已有报道显示免疫抑制患者中可出现新发乙肝感染。目前，法国等国家的指南建议对PWH进行年度anti-HBs监测，并在低于10 IU/L时给予加强针。但一个核心问题尚未解决：对于不同初始应答水平的PWH，抗体衰减的速度究竟有多快？哪些因素会加速这一过程？如何更精准地确定监测频率和加强接种时机？为了回答这些问题，由Axel Ursenbach博士牵头的研究团队开展了一项大规模回顾性研究，其成果发表于《Open Forum Infectious Diseases》。

本研究主要基于法国多中心临床数据库Dat'AIDS的回顾性队列分析，采用Kaplan-Meier法评估抗体持续率，并利用多变量Cox比例风险模型识别影响抗体清除的风险因素。

研究结果

参与者特征

研究最终纳入了11082名符合标准的PWH，中位随访时间为3.8年。根据入组时记录到的anti-HBs峰值水平，参与者被分为四组：4480人（40.4%）为低应答者（峰值10-99 IU/L），3268人（29.5%）为中等应答者（峰值100-499 IU/L），1205人（10.9%）为较高应答者（峰值500-999 IU/L），2129人（19.2%）为高应答者（峰值≥1000 IU/L）。各组基线特征基本均衡，但高应答组（≥1000 IU/L）的HIV感染持续时间较短，CD4⁺T细胞最低值（nadir CD4）略高。

抗体清除的动态变化

抗体清除的动态分析揭示了显著差异。峰值水平≥100 IU/L的三个组（100-499 IU/L, 500-999 IU/L, ≥1000 IU/L），其抗体清除曲线几乎重叠，清除速率缓慢且相似。相比之下，峰值水平<100 IU/L的组，抗体清除速度显著更快。随访10年后，峰值≥1000 IU/L、500-999 IU/L和100-499 IU/L组仍保持anti-HBs阳性（≥10 IU/L）的比例分别高达95.1%、91.2%和86.3%。而峰值10-99 IU/L组，10年后仅有54.3%的参与者抗体水平维持在保护阈值以上，其抗体丢失率随时间推移呈现规律性增长。绝对风险分析显示，在入组后3年、5年和10年，峰值10-100 IU/L组的抗体清除风险远高于其他组。

影响抗体清除的因素

多变量Cox模型分析确认，峰值anti-HBs水平是影响抗体清除的最强因素。与峰值<100 IU/L的组相比，峰值在100-499 IU/L、500-999 IU/L和≥1000 IU/L的个体，其抗体清除的风险比（HR）分别为0.26、0.17和0.10，均达到统计学显著水平（p<0.001），表明更高的峰值水平是强大的保护性因素。此外，其他因素也显示出一定影响，但效应远弱于峰值水平：

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  风险因素：年龄大于45岁（HR 1.32）、体重指数（BMI）大于25 kg/m²（HR 1.20）、出生地在非洲（HR 1.40）或法国以外的其他国家（HR 1.46）与较快的抗体清除相关。
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  保护因素：与CD4最低值<200个/μL相比，CD4最低值在200-500个/μL（HR 0.79）和>500个/μL（HR 0.77）显示出保护作用。此外，在入组时HIV感染持续时间短于1年的参与者，其抗体清除风险低于感染时间更长者。

敏感性分析（包括仅使用完整病例数据）的结果与主要分析基本一致，进一步支持了上述发现的稳健性。

乙肝感染事件

在研究随访期间，共有1169名参与者出现了anti-HBs清除（<10 IU/L）。对这些个体进行中位3.8年的后续观察，未发现任何新发乙肝病毒感染病例。

研究结论与意义

本研究通过大规模长期随访数据，清晰地描绘了HIV感染者接种乙肝疫苗后anti-HBs抗体的清除轨迹。其核心结论是：抗体峰值水平是决定抗体持久性的最关键预测因子。 对于峰值达到或超过100 IU/L的PWH，抗体清除非常缓慢，10年内仍能维持很高的保护率，这意味着针对这部分人群的抗体监测间隔可以适当延长，优化医疗资源分配。相反，对于峰值低于100 IU/L的低应答者，其抗体衰减速度显著加快，近半数在10年内失去血清保护。这部分人群是临床管理的重点，需要更密切的监测（如更频繁的检测），并及时在抗体降至10 IU/L以下或根据指南（如EASL建议的<100 IU/L）考虑给予加强疫苗接种，以重建免疫屏障。

研究还提示，年龄、BMI、地理起源以及HIV感染本身的某些特征（如CD4最低值和感染时长）对抗体清除有轻微至中度的影响，这在制定个体化监测策略时也可作为参考。尽管本研究未在抗体清除者中发现乙肝感染事件，但这可能与随访时间尚短、风险暴露有限或部分患者使用替诺福韦等因素有关。既往研究和其他病例报告已证实免疫抑制患者抗体消失后存在感染风险，因此绝不能掉以轻心。

这项研究的优势在于其庞大的样本量和真实世界数据，为PWH的乙肝免疫预防策略提供了高级别循证证据。局限性包括研究人群主要来自法国，以男性为主且HIV控制良好，结果外推至其他人群（如严重免疫抑制者）需谨慎；此外，无法获取疫苗接种的具体细节（如剂次、方案）以及随时间变化的免疫学指标。未来研究可进一步聚焦于特定高危亚组，并探索加强免疫的最佳时机和策略。

总之，该研究强调了监测接种后anti-HBs峰值的重要性，并为区分PWH乙肝免疫保护的“高维持”和“需警惕”群体提供了明确、实用的量化标准，对指导临床实践、优化公共卫生策略具有重要价值。