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CXCL13-CXCR5轴通过调节免疫细胞分布和信号通路影响生理与癌症进程，参与血管生成、转移及抗肿瘤免疫，是肿瘤微环境调控的关键靶点。
Dimitrios G. Argyris | Lillian Johnson | Thomas H?ggl?f | Panagiota S. Filippou | George S. Karagiannis
美国纽约州布朗克斯市阿尔伯特·爱因斯坦医学院微生物学与免疫学系
摘要
CXCL13是一种最初因其在B细胞迁移中的作用而被发现的趋化因子，它通过G蛋白偶联受体CXCR5发挥信号传导作用，从而在次级淋巴器官中组织生发中心并维持免疫结构。除了其生理功能外，越来越多的证据表明CXCL13-CXCR5轴在炎症和癌症的相互调节中起着关键作用。在这篇综述中，我们概述了目前对其分子结构、信号传导特性以及调控反馈机制的理解，这些机制精细调节受体的活性。此外，我们还探讨了CXCL13-CXCR5信号传导如何参与癌症的标志性过程，包括血管生成、上皮-间充质转化、转移微环境的形成以及影响抗肿瘤免疫的三级淋巴结构的形成。通过整合生化、结构和免疫学方面的知识，本文强调了CXCL13-CXCR5轴作为淋巴组织发生与肿瘤进化之间的关键桥梁，以及作为癌症治疗潜在靶点的价值。
引言
CXCL13（也称为B淋巴细胞趋化因子或BCA-1）属于趋化因子家族，负责引导免疫细胞（包括B淋巴细胞、T淋巴细胞和浆细胞）的迁移和空间分布[1][2]。其主要由滤泡树突状细胞和巨噬细胞等基质细胞表达，从而在脾脏、淋巴结和派尔集合区等次级淋巴器官中定位免疫细胞[3][4][5]。通过与G蛋白偶联受体CXCR5（也称为Burkitt淋巴瘤受体1，BLR1）的特异性相互作用，CXCL13调控生发中心的形成和免疫细胞动态，进而调节生理和病理免疫反应[6][7][8][9]。
CXCL13-CXCR5轴的重要性不仅限于免疫稳态，因为炎症和癌症是密切相关的过程[10][11][12][13]。根据细胞和微环境的不同，这条趋化因子通路既可以促进肿瘤生长和扩散，也可以增强抗肿瘤免疫[14]。本文探讨了CXCL13-CXCR5信号传导如何促进癌症进展和免疫调节，重点关注其在塑造肿瘤和免疫微环境中的新作用。通过整合这些见解，我们旨在提供一个全面的框架，以理解这条通路如何连接炎症、淋巴组织发生和肿瘤进化，为未来的癌症免疫治疗干预提供依据。
CXCL13-CXCR5轴的分子和生化特性
CXCL13-CXCR5信号传导对具有精确的遗传和结构特性，这是其高度选择性趋化功能的基础。本节概述了CXCL13和CXCR5基因及蛋白质的分子结构，并介绍了它们的生化特性、调控机制以及翻译后修饰，这些因素共同决定了它们在生理和病理条件下的稳定性、信号传导和功能表现。
CXCL13-CXCR5信号转导通路
本章全面介绍了CXCL13-CXCR5信号传导通路，重点讨论了其结构相互作用、细胞内信号传导机制、调控反馈机制以及在免疫稳态和疾病中的功能作用。尽管新兴研究已经开始揭示这一趋化因子-受体对的一些独特特征，但需要注意的是，目前对CXCL13-CXCR5通路的研究仍然相对较少，我们的许多认识仍基于相关CXC趋化因子的研究。
CXCL13-CXCR5轴在调控癌症标志性特征中的作用
在本节中，我们研究了CXCL13-CXCR5轴在肿瘤微环境中的多方面作用，重点关注其在血管生成、肿瘤转移和抗肿瘤免疫中的作用。通过分析其在血管重塑、肿瘤细胞扩散和三级淋巴结构（TLS）组织中的作用，我们探讨了这一趋化因子-受体对如何在肿瘤微环境中同时促进肿瘤生长和激活免疫反应。
结论
CXCL13-CXCR5信号传导通路在癌症进展和抗肿瘤免疫之间处于一个独特且依赖于具体环境的地位。越来越多的证据表明，这条通路根据肿瘤的具体情况，既可以促进保护性免疫激活，也可以引发病理炎症。因此，CXCR5的拮抗剂可能成为降低癌症严重程度和减弱自身免疫反应的潜在药物候选物[172]。同样，通过蛋白质工程策略对相关蛋白进行改造也可能具有治疗潜力。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
G.S.K.和T.H.获得了Montefiore-Einstein综合癌症中心（MECCC）的启动资金支持。G.S.K.还获得了癌症研究综合成像计划（IIPCR）和Evelyn-Lipper慈善基金会的资金支持。T.H.获得了V Scholar奖学金。本文的图形摘要由Biorender的Filippou（2025年）制作：
https://BioRender.com/kilvkaj ，其他图表插图亦由她完成。
Dimitrios G. Argyris 在Karagiannis实验室从事博士后研究已有两年多时间。他毕业于希腊塞萨洛尼基的亚里士多德大学（AUTh），获得兽医医学学位。在加入阿尔伯特·爱因斯坦医学院之前，他在该校的兽医医学院生物化学与毒理学实验室工作了一年。他的研究重点是揭示趋化因子信号传导在肿瘤微环境中的免疫抑制效应。
