综述：基于镓的抗菌剂：作用机制、耐药性前景及其在下一代抗感染治疗中的转化潜力

《Drug Discovery Today》：Gallium-based antimicrobials: mechanisms of action, resistance outlook, and translational potential for next-generation anti-infective therapies

细菌耐药性加剧威胁人类健康，开发新型抗菌剂成为重点。镓离子通过干扰细菌铁代谢发挥广谱抗菌作用，对多重耐药菌有效，且与现有药物协同增强疗效。现有研究证实镓硝酸盐在呼吸道感染中的安全性和初步疗效，但制剂优化、药代动力学及耐药机制仍需深入研究。

　　

许燕|刘高敏|李翔|赵梦双|李家斌|李亚生

中国安徽医科大学第一附属医院传染病科及安徽省细菌耐药性监测中心，合肥230022

摘要

细菌对抗生素的耐药性正在增加，严重威胁人类健康；因此，寻找抗生素的替代品已成为重要的研究焦点。抗菌金属长期以来因其治疗特性而被广泛应用，不同的金属具有特定的抗菌作用机制。镓在体外和体内均表现出广泛的抗菌活性，并且与其他药物具有协同抗菌作用，这突显了其在治疗传染病方面的潜在临床应用价值。本文综述了镓离子的抗菌效果及其作用机制，以及相关药物的临床应用情况。我们的综述为镓离子在临床治疗中的抗菌特性应用提供了理论参考。

引言

抗菌耐药性已成为21世纪最严重的公共卫生危机之一。¹多重耐药（MDR）革兰氏阴性菌，如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌，每年导致超过70万人死亡，如果当前趋势持续下去，预计到2050年每年将有1000万人因此丧生。²传统抗生素的有效性正在以惊人的速度下降；例如，30-50%的临床铜绿假单胞菌分离株已经对三种或更多类药物产生耐药性。³开发一种新的抗生素需要10-15年的时间，成本超过10亿美元，而临床淘汰率超过90%，这使得制药公司在应对最紧迫的耐药性威胁时在经济上缺乏吸引力。⁴因此，耐药病原体的快速进化与有效对策的缓慢产生之间存在日益扩大的差距。

在这种情况下，药物再利用提供了一种实用的替代方案。过渡金属镓（Ga³⁺）已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于高钙血症的静脉注射治疗，它能够在微摩尔浓度下干扰细菌的铁代谢并杀死浮游菌和生物膜菌。⁵一项针对慢性铜绿假单胞菌肺感染的囊性纤维化患者的I/II期研究证实了硝酸镓的安全性，尽管2016年的II期试验（NCT02354859）未能达到主要终点，但硝酸镓仍显著减少了痰液中的铜绿假单胞菌数量。^[6],[7]然而，关于最佳制剂、感染组织中的药代动力学、与宿主铁抑制防御机制的协同作用以及耐药风险等关键转化科学问题仍大多尚未得到研究。⁸填补这些知识空白可能使基于镓的治疗成为应对抗生素耐药性大流行的快速、经济有效的手段。本文综述了基于镓的抗菌剂的最新机制学、临床前和转化科学研究成果，强调了它们作为下一代抗耐药策略的潜力，以应对日益严重的全球MDR细菌危机。

章节片段

镓及其应用

1875年，法国科学家保罗·埃米尔·勒科克·德·博瓦博德兰在闪锌矿样品的原子光谱中发现了两条紫色谱线，后来通过电解氢氧化镓在氢氧化钾溶液中制备出了镓。⁹镓是一种熔点低、沸点高的稀有金属，天然存在于铝土矿和铅锌矿中；因此，大多数可获得的镓来自铝土矿加工副产品和锌加工渣。¹⁰

镓离子的生理功能

我们对镓离子的生理功能和治疗潜力的理解仍在不断扩展。镓离子在生物体内的作用主要与其化学性质和其他金属离子的相似性有关。镓离子和铁离子具有相似的离子半径和电荷，因此可以结合到铁转运蛋白和受体上，从而进入生物体并竞争性地抑制细菌等微生物对铁的吸收。

镓的抗菌作用

镓离子表现出显著的抗菌活性，尤其是对耐药菌株，这使它们成为寻找新型抗菌剂的热门候选对象。^28],[29]

镓的抗菌机制

普遍接受的抗菌机制是它们干扰细菌的铁代谢，如上所述。⁴⁴过去几十年的研究表明，镓离子可以通过多种方式抑制细菌生长甚至诱导细菌死亡。大多数细菌需要铁来进行多种生命活动，包括呼吸链、DNA合成和修复以及某些酶的催化作用。然而，尽管镓离子可以被

结论性评论

体外和体内数据表明，镓制剂对各种生物体（包括细菌、真菌和病原体）具有良好的活性，并对多重耐药细菌具有显著的杀菌效果。与大多数单一靶点的抗生素不同，镓是一种多靶点药物，它通过干扰铁代谢来抑制细菌的铁依赖功能。耐药机制（如靶点突变、药物修饰或替代代谢途径）不太可能使细菌

CRediT作者贡献声明

许燕：撰写初稿、数据可视化、实验研究。刘高敏：撰写初稿、软件使用、方法学设计。李翔：软件使用、资源获取、实验研究。赵梦双：数据分析、数据整理。李家斌：资源管理、项目协调、资金筹集。李亚生：撰写审查与编辑、项目协调、资金筹集。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

本研究得到了中国国家自然科学基金（U24A20643、82270015和82204202）、安徽省临床医学研究转化专项项目（202304295107020032）、皖教育基金会（2019）54项目、安徽大学自然科学基金（2023AH010083）、安徽医科大学基础与临床合作研究项目（2021xkjT021）、安徽转化医学研究所研究基金（2023zhyx-C50）等的支持。