辐射会改变成纤维细胞的基因表达，从而增强前列腺癌对治疗的抵抗性

《Endeavour》：Radiation reprograms fibroblasts to drive prostate cancer therapy resistance

前列腺癌放射治疗抵抗机制研究揭示BMP/CD105信号轴调控的代谢重编程。辐射诱导上皮细胞分泌BMP配体，激活成纤维细胞CD105信号通路，促进线粒体生物合成（PGC1α）和酮体生成（HMGCS2），β-羟基丁酸通过能量供应和抑制DNA修复（PARP）双重机制维持肿瘤细胞存活。靶向CD105的单抗carotuximab阻断该信号轴，减少β-羟基丁酸分泌，协同放疗显著抑制裸鼠移植瘤生长。

　　
本研究揭示了放疗诱导的前列腺癌（PCa）细胞耐药性的关键机制——纤维母细胞通过BMP/CD105信号轴调控代谢稳态，为联合靶向治疗提供了新思路。研究团队通过体外细胞模型和体内小鼠实验，系统性地阐明了放疗诱导的纤维母细胞代谢重塑如何支持癌上皮细胞的存活，并证实了靶向CD105信号可逆转这一效应。

在机制探索方面，研究发现放疗剂量依赖性地激活纤维母细胞的BMP/CD105通路，导致以下代谢重构：1）线粒体生物合成关键酶PGC1α和脂肪酸氧化酶CPT1/CPT2表达上调；2）酮体合成酶HMGCS2活性增强，产生β-羟基丁酸；3）通过上皮-纤维母细胞间的旁分泌作用，β-羟基丁酸被运输至癌上皮细胞，通过三条途径发挥作用：①作为能量载体维持ATP水平；②抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），促进DNA修复；③作为信号分子激活细胞保护通路。值得注意的是，该代谢轴的激活具有组织特异性，在高度糖酵解的PC3细胞中未观察到类似效应。

临床转化研究显示，靶向CD105的抗体carotuximab（ENV105）在以下场景中显著增强放疗效果：1）与放疗联用可使皮下移植瘤体积缩小至单独治疗的1/3；2）在原位移植模型中，联合治疗组肿瘤体积较单用组减少62%；3）Western blot检测显示，联合治疗组PARP（DNA修复酶）切割产物和BCL2（抗凋亡蛋白）表达显著降低，而磷酸化组蛋白H3（反映DNA修复效率）表达升高。这些结果提示，阻断BMP/CD105通路能有效解除放疗诱导的代谢保护屏障。

研究还创新性地提出"代谢协同抵抗"概念：放疗不仅直接损伤DNA，更通过激活纤维母细胞的代谢重编程能力，形成癌上皮与间质细胞的能量互馈网络。这种跨细胞代谢对话在PCa放疗抵抗中起主导作用，而传统治疗策略主要针对细胞自主性机制（如AR抑制、PARP抑制剂），忽视了微环境代谢调控的重要性。

临床前研究的重要发现包括：
1. 种属特异性抗体选择：人源抗体carotuximab对小鼠CD105无效，但能特异性阻断人类CD105信号，验证了靶向外源信号的可行性
2. 代谢轴时空动态：纤维母细胞CD105表达在放疗后4小时即开始上升，72小时达峰值，持续作用周期超过168小时
3. 线粒体功能分异：放疗导致纤维母细胞线粒体新生（MitoTimer绿色荧光增强），而癌上皮细胞线粒体再生（OXCT1表达升高15倍）
4. 拆分β-羟基丁酸功能：R型旋光体具有能量供给和DNA修复双重作用，S型无效，验证了代谢活性途径的特异性

该研究为放疗增敏提供了三个层面的干预策略：①早期阻断BMP信号（放疗前1小时给药可逆转DNA损伤修复）②靶向纤维母细胞而非癌上皮细胞（CD105-KO纤维母细胞使联合治疗效应减弱37%）③联合代谢调节剂（添加0.3 mM β-羟基丁酸可使ENV105单次剂量降低至50%仍保持疗效）。这些发现突破了传统放疗增敏机制认知，将代谢组学与信号通路研究有机结合。

在转化医学层面，研究团队建立了临床前转化模型：使用来自前列腺癌根治术的纤维母细胞库（含50% CAF转化率），通过MMP1a、MMP9、FAP等10项标志物筛选获得稳定CAFs群体。该模型成功复现了临床中30-50%的局部复发率，且与人类肿瘤微环境高度相似（β-羟基丁酸浓度达1.2 mM，接近临床化疗患者的代谢状态）。

值得注意的是，研究发现了辐射诱导的纤维母细胞表型转变的"临界剂量"效应：当辐射剂量超过4 Gy时，纤维母细胞才会激活BMP/CD105通路，提示临床应精准控制放疗剂量。此外，代谢干预窗口具有时间依赖性：β-羟基丁酸需在放疗前1小时或放疗后2小时内补充，否则无法逆转DNA损伤修复增强效应。

未来研究方向可聚焦于：①开发双功能靶向药物（同时阻断BMP信号和促进氧化应激反应）②建立代谢组-蛋白组-基因组多组学整合分析平台③探索AR通路与BMP/CD105通路的交叉调控④开发基于外泌体的靶向递送系统，实现纤维母细胞特异性给药。这些进展将推动PCa放疗增敏从理论机制研究向精准临床应用转化。