综述：肽类药物偶联物作为抗癌剂的最新进展

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Recent Advances in Peptide-Drug Conjugates as Anticancer Agents

靶向肿瘤的肽-药物偶联物（PDCs）通过肿瘤靶向肽、连接子和载荷三部分实现精准药物递送，克服传统化疗的副作用，并可通过细胞穿透肽进入胞内靶点。本文系统综述PDCs的构效关系、设计策略及临床进展，特别探讨PROTAC技术融合的PDCs新方向，分析其分子量小、免疫原性低、跨膜递送等优势，同时指出肽稳定性、连接子优化和肾脏清除率等挑战。

　　

冯彦彦|李彤|李世佳|刘周燕|唐梓伟|陈成|周晨|卢翠琳|陈继超

南京中医药大学药学院，中国南京210023

摘要

传统化疗药物的非特异性常常导致严重的不良反应，这给肿瘤治疗带来了重大挑战。肽药物偶联物（PDCs）作为一种有前景的靶向治疗手段应运而生，旨在克服这一限制。典型的PDC由三个关键部分组成：肿瘤导向肽、化学连接剂和细胞毒性或治疗性载荷。这种结构能够将药物精确递送到肿瘤部位，提高抗肿瘤效果，同时将对健康组织的损害降到最低。在本综述中，我们描述了PDC的结构和关键成分及其各自的功能。此外，我们总结了PDC开发的最新进展，重点介绍了其靶点选择、设计策略和抗癌应用。值得注意的是，我们还介绍了基于PROTAC的新兴PDCs，强调了这一创新领域的进展。同时，我们讨论了当前面临的挑战，并提出了未来PDC发展的潜在解决方案。

引言

癌症是继缺血性心脏病之后的第二大死亡原因，已成为对人类健康的主要威胁[1]。恶性肿瘤的发病率和死亡率每年都在迅速增加。据估计，到2050年，新发癌症病例将超过3500万例，比2022年的约2000万例增加了77%[2]。手术、放疗和化疗是临床实践中常用的治疗方法。毫无疑问，这些方法可以在一定程度上延长患者的生命并降低癌症死亡率。然而，不良副作用和癌症复发问题阻碍了它们的临床应用[3]、[4]。小分子抑制剂（SMIs）可以选择性抑制肿瘤细胞中的致病蛋白活性，从而可能减少对正常细胞的毒性。不幸的是，由于药物耐药性和脱靶毒性[5]、[6]、[7]，它们的临床应用受到了限制。作为补救措施，抗体药物偶联物（ADCs）的发展提高了化疗药物（主要是细胞毒性药物）的靶向性，并减轻了其副作用[8]、[9]。通常，ADCs由单克隆抗体（mAbs）、细胞毒性载荷和连接这两部分的适当连接剂组成。通过利用mAbs对肿瘤相关抗原的特异性结合，ADCs比SMIs对癌细胞的选择性更高[10]、[11]。尽管如此，ADCs仍面临一些挑战，如免疫相关不良反应、获得性药物耐药性和不理想的药代动力学（PK）特性——部分原因是肾小球过滤能力有限，难以清除大型mAb结构[12]、[13]、[14]。因此，迫切需要开发更有效和更安全的治疗策略。

ADCs的局限性主要与其抗体部分有关。寻找mAbs的有效替代品已成为一种有前景的策略，以克服这些限制。肽药物偶联物（PDCs）代表了这样一种创新方法，有望解决ADCs的关键缺陷（表1）[15]、[16]、[17]。与mAbs相比，肽可以识别更多的细胞表面受体，从而将更广泛的抗癌药物递送到特定的肿瘤细胞[18]。此外，肽的分子量更小，结构更简单，可能使PDC具有更好的药代动力学特性。另外，肽易于合成，可生物降解，且通常具有较低的免疫原性，降低了免疫相关不良反应的风险[18]。值得注意的是，与主要针对细胞外抗原的ADCs不同，PDCs能够穿透细胞膜，达到细胞内靶点[19]。此外，通过改变细胞摄取途径，某些PDCs能够绕过药物耐药机制，从而恢复对耐药肿瘤的治疗效果[20]、[21]。鉴于这些优势，PDCs近年来受到了越来越多的关注，已经开发出许多用于肿瘤治疗的候选药物[22]、[23]、[24]。特别是两种PDCs——Lutathera和Melflufen已经获得监管批准，另有至少15种在过去五年中进入了临床评估阶段（表2）。在本综述中，我们首先阐明了PDC的结构、组成和功能作用，然后总结了它们在肿瘤应用方面的最新进展。最后，我们概述了当前面临的挑战，并提出了未来研究中的相应策略。

与现有研究不同的是，本综述采用了系统性的药物化学视角，强调了靶点选择、肽工程、连接剂优化和载荷释放之间的逻辑联系。我们首先介绍了一种基于治疗原理的PDC靶点的新分类系统，批判性地分析了PDCs与ADCs的靶点适用性。随后，我们将讨论范围扩展到细胞穿透型肽偶联物，涵盖了该领域的最新进展。此外，我们在案例研究中整合了设计策略、递送效率和治疗潜力的讨论，并强调了用于靶向蛋白质降解的PDCs这一新兴领域。

章节片段

PDC的结构及其成分的功能

标准的PDC结构由肿瘤导向肽、化学连接剂和治疗性载荷组成。肽引导载荷递送到肿瘤细胞[18]、[25]。连接剂将肽和载荷连接起来，确保适当的间距和整体稳定性[26]。载荷可以是一种化疗药物，也可以是其他生物制剂，如放射性同位素或siRNA[22]、[24]、[27]。当连接剂被酶切割时，这些载荷会被释放出来

基于CTP的PDCs

PDCs和ADCs之间的主要结构区别在于它们的靶向部分：PDCs使用CTP，而ADCs使用mAbs。CTP设计用于高亲和力和特异性地结合过表达的肿瘤受体，与较大的mAbs相比具有几个显著优势。它们较小的尺寸有助于改善药代动力学特性，增强其到达某些细胞内靶点的能力，并有助于减少免疫相关不良反应[15]、[25]。这些特性

结论与展望

PDCs已成为一种强大的抗癌治疗手段，已有两种药物获得FDA批准，数十种候选药物正在临床试验中进行研究。它们具有优异的细胞渗透性、高肿瘤特异性、易于合成且没有免疫相关副作用，因此在靶向治疗领域受到了广泛关注。然而，也存在一些潜在挑战，如肽的不稳定性、连接剂过早断裂、快速肾清除以及不必要的毒性效应

作者贡献声明

唐梓伟：撰写——审稿与编辑。陈成：撰写——审稿与编辑。周晨：撰写——审稿与编辑。陈继超：撰写——审稿与编辑、验证、项目管理、资金获取、概念构思。冯彦彦：撰写——初稿、数据整理。李彤：撰写——初稿。李世佳：撰写——审稿与编辑。刘周燕：撰写——审稿与编辑。卢翠琳：撰写——审稿与编辑

利益冲突声明

? 作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（编号82304285）、江苏省特聘教授计划（编号013038023001）、南京中医药大学海外人才科技创新项目（编号013062001012）和南京中医药大学研究基金（编号013038023001P）的财政支持。