阻断胶原蛋白信号可改善胰腺癌大分子药物的递送

　　

胰腺癌是最致命的恶性肿瘤之一，尽管肿瘤学取得了重大进展，但其生存率仍然低得令人沮丧。其中一个关键原因在于该疾病独特的纤维化微环境——一种致密的、富含胶原蛋白的组织，作为物理和生化屏障，阻止药物有效地到达肿瘤细胞。

现在，冈山大学和东北大学的一个研究小组发现了一种很有前途的新方法来突破这一障碍。在冈山大学医学、牙科和制药科学研究生院助理教授hirooshi Y. Tanaka的带领下，研究小组证明，通过盘状蛋白结构域受体1 （DDR1）阻断胶原蛋白信号传导，可显著改善胰腺癌大分子药物的递送。他们的研究于2025年10月31日在线发表在《Small》杂志上，强调了一种通过消除纤维化耐药机制来提高药物有效性的新治疗方法。

这项研究由冈山大学的共同第一作者大平真宇女士和北村茂女士牵头，并与东北大学的正源惇教授和冈山大学的狩野光信教授密切合作进行。研究小组共同研究了胶原蛋白——长期以来被认为仅仅是一种结构屏障——是如何作为一种信号分子直接影响纤维化和药物渗透的。

“我们的研究结果表明，胶原蛋白信号，而不仅仅是它的物理密度，在阻碍药物传递方面起着至关重要的作用，”来自日本冈山大学的合著者Tanaka博士解释说。“通过抑制DDR1，我们可以中断这种信号级联，放松纤维化屏障，并使治疗剂更好地进入。”

该团队利用先进的三维细胞培养模型复制了人类胰腺癌纤维化屏障。通过这个模型，他们证明了DDR1抑制抑制胶原信号，并增强了大分子药物（如抗体和纳米药物）的扩散。

该研究还发现了一个意想不到的变化：MEK抑制剂，一类先前在胰腺癌中测试过的药物，被发现会增加胶原I的表达，增强纤维化屏障，降低治疗效果。值得注意的是，当DDR1信号被阻断时，这种促纤维化作用被逆转。

这种新发现的现象被称为“治疗诱导的纤维化屏障恶化”，可能解释了为什么一些基于MEK抑制剂的治疗在临床试验中失败。

我们发现，虽然MEK抑制剂可以攻击癌细胞，但它们也无意中加强了纤维化屏障，使药物渗透更加困难。认识和对抗这种影响可能会从根本上改变胰腺癌联合疗法的设计方式。”

冈山大学医学、牙科和制药科学研究生院助理教授Tanaka

研究人员强调了他们的发现具有更广泛的意义，指出对纤维化中胶原信号传导的更好的机制理解可能会在肿瘤学领域带来新的治疗策略。该团队希望未来的研究能够在临床环境中验证DDR1的抑制作用，并为人类患者的转化应用铺平道路。展望未来，该团队计划建立同时针对肿瘤细胞及其纤维化环境的联合治疗方法。

除了胰腺癌，这项研究的意义还延伸到其他纤维化疾病，其中胶原蛋白积累限制了药物的获取。通过重新定义胶原蛋白作为结构和信号成分的作用，研究人员相信他们的工作可以为纤维化疾病的更有效治疗提供信息。

随着胰腺癌继续成为现代肿瘤学中最艰巨的挑战之一，这项合作研究提供了新的希望，阐明了重新思考纤维化如何最终帮助拯救生命的药物达到其目标。