Cell：利用AI模型来分析肿瘤微环境的特征

近日，微软研究院等机构的研究人员开发出一种名为GigaTIME的多模态AI模型，通过将标准的H&E切片转化为虚拟的多重蛋白质图像，揭示了癌症中的免疫活性、肿瘤侵袭和患者生存如何关联。

　　

近日，微软研究院等机构的研究人员开发出一种名为GigaTIME的多模态AI模型，通过将标准H&E切片转化为虚拟的多重蛋白质图像，揭示了癌症中的免疫活性、肿瘤侵袭和患者生存指标间如何关联。

这项研究成果于12月9日发表在《Cell》杂志上，为数据驱动的肿瘤学研究开辟了一条新路径。

复杂的肿瘤微环境

肿瘤微环境（TIME）是一个高度复杂的空间生态系统，由癌细胞和各种非恶性细胞类型组成，包括癌症相关成纤维细胞（CAF）、免疫细胞、内皮细胞等。肿瘤微环境通过调控免疫监视和促进免疫逃逸，影响着肿瘤生长、侵袭、转移和治疗结局。

研究人员大多采用多重免疫荧光（mIF）技术对组织切片上的多种蛋白质进行分析，同时保留空间结构。不过，对于大规模研究来说，mIF成本过高，需要昂贵的试剂和专用的设备，从而限制了数据集可用性和临床应用。

相比之下，苏木精-伊红（H&E）染色在临床实践中广泛使用且价格低廉，可用于组织和细胞形态分析。尽管H&E图像不能直接显示细胞状态，但其模式可能会提供重要线索。

基于AI的虚拟mIF生成

于是，研究人员提出了GigaTIME多模态AI模型，通过学习从现有的H&E图像中生成虚拟的mIF图像来实现群体规模的肿瘤微环境研究。

他们首先从21张H&E切片中获取441张mIF图像（覆盖21个蛋白通道）作为训练数据集。经过图像配准和细胞分割，最终生成了4000万个匹配细胞的数据集。

随后将GigaTIME应用于14,256名患者的全片H&E图像，覆盖24种癌症类型和306种亚型。该模型生成了近30万张虚拟mIF图像，形成了一个包含相关临床信息的大型多模态数据集。这个虚拟群体揭示了1,234种具有统计学意义的关联。

研究人员还将GigaTIME应用于10,200例TCGA肿瘤样本，生成了21万张虚拟mIF图像，证明了其可靠性。不同数据集之间的蛋白激活模式和生物标志物关联存在高度一致性，这证实了该模型的泛化能力和可靠性。

基于亚细胞定位的分层分析表明，核蛋白的翻译质量高于膜蛋白和胞质蛋白，这可能是因为核蛋白结构紧凑，界限清晰，更容易预测。一些胞质蛋白和膜蛋白仅凭形态学特征可能难以翻译，这反映了从H&E染色到蛋白质推断的基本局限性。

与肿瘤侵袭相关的蛋白质特征

GigaTIME模型确定了蛋白激活的空间和组合模式，并实现了基于风险的患者分层。多个关联因癌症类型和组织学亚型而异，突出了肿瘤微环境的生物学异质性。

分析结果表明，在泛癌种水平上，肿瘤侵袭阶段与虚拟PD-L1激活增加和蛋白质激活的复杂模式相关，反映了一种协调的免疫应答。在晚期疾病中，数据表明替代性免疫逃逸机制对PD-L1介导通路的影响日益显著。

研究人员强调了CD138与CD68、PD-L1与裂解型caspase-3的组合关系，说明了空间和多蛋白特征如何揭示单一标志物无法体现的免疫-肿瘤相互作用。

“GigaTIME提供了一种极具前景的AI模型，通过学习将现成的H&E图像转化为信息丰富的虚拟mIF图像，实现了大规模的肿瘤微环境建模，为推动精准免疫肿瘤学研究铺平了道路，”作者在文中写道。

未来，研究人员将评估更多的蛋白质通道，构建全面的虚拟mIF图谱，并整合细胞分割模型，以便深入解析肿瘤微环境中的细胞间相互作用。