高敏C反应蛋白在无已知动脉粥样硬化性心血管疾病人群中的心血管风险预测价值：基于UK Biobank的大规模队列研究

《European Heart Journal》：C-reactive protein and cardiovascular risk in the general population

本研究针对传统风险因素无法完全解释的心血管残余风险问题，通过分析UK Biobank中448,653名无已知ASCVD参与者的数据，发现hsCRP水平与MACE、心血管死亡和全因死亡风险独立相关。研究证实hsCRP的长期稳定性及其对SCORE2风险模型的增量预测价值（NRI达14.1%），为原发性预防中炎症生物标志物的临床应用提供了强力证据。

　　

尽管过去几十年在心血管疾病预防和治疗策略方面取得了显著进展，但心血管疾病仍然是全球发病和死亡的主要原因。动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）作为心血管疾病的重要组成部分，其多因素病理生理机制涉及可改变的风险因素（如血脂异常、高血压和吸烟）以及不可改变的特征（如年龄、性别和遗传易感性）。虽然传统风险因素是预防策略的核心，但它们无法完全解释在许多个体中观察到的显著残余风险。

越来越多的证据支持炎症是残余风险的基本驱动因素，对ASCVD及其并发症的发展具有因果贡献。识别具有残余炎症风险的个体仍然是预防策略中的关键挑战，这凸显了对可靠生物标志物来优化风险分层和指导靶向干预的需求。国际上公认的风险评分，如欧洲的系统性冠状动脉风险评估2（SCORE2），是原发性预防中的重要工具，整合了人口统计学和临床变量（如年龄、性别、血压和血脂水平）来估计心血管风险。然而，传统风险因素虽然重要，但残余心血管风险仍未得到充分解决，炎症被确认为一个基本的潜在驱动因素。

炎症生物标志物，如高敏C反应蛋白（hsCRP），已成为广泛可用且重要的风险分层工具，并因其在心血管风险预测中的预后价值而进行了广泛研究。hsCRP有助于评估残余炎症风险，即使在传统风险因素（如胆固醇水平达标）得到良好控制的个体中，这种风险也会导致ASCVD和心血管结局的发生。此外，最近的研究加强了hsCRP浓度在原发性预防中的预测价值。这些发现突出了炎症生物标志物在优化风险评估模型和帮助指导诊断及治疗决策方面的潜力，特别是在没有明确ASCVD的个体中。

尽管hsCRP作为低度系统性炎症的生物标志物已确立其地位，并显示出改善心血管风险预测的能力，但其常规临床使用仍存在争议。当前的指南建议因地区而异：加拿大和美国指南建议在无ASCVD的特定个体中测量hsCRP。尽管在二级预防（如欧洲心脏病学会（ESC）用于评估已确诊ASCVD患者心血管事件的SMART评分）中推荐测量hsCRP，但它在原发性预防中的使用仍然显著不足。然而，2024年ESC慢性冠状动脉综合征指南建议在疑似CAD患者中评估hsCRP，这反映了支持使用hsCRP进行风险分层的证据正在积累。尽管有这些最近的指南更新，hsCRP的常规临床实施仍然滞后。

为了填补这一知识空白，需要在基于人群的队列中进行全面评估，以检验hsCRP作为一种有用的生物标志物，能否在原发性预防中实现与已确立的标志物（如低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和血压）相当甚至更强的预测能力。因此，研究人员在无已知ASCVD的个体中进行了hsCRP的大规模评估，以评估其独立预后价值、时间稳定性以及改善已确立风险模型的能力。通过使用当代统计方法，研究人员检查了其对区分度、校准和重新分类的贡献，并重点关注临床相关亚组和指南推荐的切点。

本研究基于UK Biobank这一大型人群队列，纳入了超过50万名年龄在37-73岁的参与者。研究人员分析了448,653名无已知ASCVD、年龄≥40岁且具有可用hsCRP测量值的参与者数据。主要结局是主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）、心血管死亡和全因死亡。实验室测量使用高灵敏度免疫比浊法测定血清hsCRP水平。统计分析方法包括使用Cox比例风险模型评估hsCRP与结局的关联，并通过似然比卡方检验、Akaike信息准则（AIC）和净重新分类改善指数（NRI）评估将hsCRP加入SCORE2模型后的增量预测价值。此外，还分析了hsCRP在15,967名参与者中位间隔4.4年后的重复测量数据以评估其长期稳定性，并进行了亚组分析和变量重要性分析。

基线特征和hsCRP的长期稳定性

研究队列的中位年龄为57岁，55.4%为女性，中位hsCRP水平为1.32 mg/L。根据临床常用切点（<1 mg/L, 1-3 mg/L, >3 mg/L）分层的基线特征显示，较高的hsCRP水平与较高的体重指数（BMI）、血压、血脂异常和吸烟率等相关。在15,967名参与者中，中位间隔4.4年后的重复测量显示hsCRP水平具有长期稳定性（基线：1.16 mg/L，随访：1.21 mg/L）。大多数参与者（71%的基线hsCRP<1 mg/L者，57.1%的1-3 mg/L者，51.3%的>3 mg/L者）在随访时仍保持在相同的hsCRP类别内。

hsCRP与心血管事件和死亡率的关联

中位随访13.7年期间，共发生23,624例MACE，6,176例心血管死亡和35,983例全因死亡。Kaplan-Meier生存分析显示，按hsCRP水平分层（<1 mg/L, 1-3 mg/L, >3 mg/L 或 <2 mg/L, ≥2 mg/L）的各组间，MACE、心血管死亡和全因死亡的累积发生率存在显著梯度差异（所有对数秩检验P<0.001）。Cox回归分析表明，在校正了年龄、性别、BMI、糖尿病、吸烟、收缩压、LDL-C和肌酐等传统风险因素的模型（模型1）中，hsCRP水平升高仍与MACE风险增加独立相关（每四分位数间距的风险比（HR）为1.22）。在进一步校正了急慢性感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、炎症性肠病、其他心血管合并症（如房颤、主动脉瓣狭窄、心力衰竭）以及药物使用（如皮质类固醇、免疫抑制剂、他汀类药物等）的完全校正模型（模型2）中，hsCRP与MACE（调整后HR 1.20）、心血管死亡（调整后HR 1.35）和全因死亡（调整后HR 1.32）的关联依然显著。使用估计肾小球滤过率（eGFR）替代肌酐的敏感性分析结果稳健。

使用临床既定切点分析显示，与hsCRP<1 mg/L者相比，hsCRP>3 mg/L者的MACE风险增加34%（调整后HR 1.34），心血管死亡风险增加61%（调整后HR 1.61），全因死亡风险增加54%（调整后HR 1.54）。与hsCRP<2 mg/L者相比，hsCRP≥2 mg/L者的MACE风险增加22%（调整后HR 1.22），心血管死亡风险增加37%（调整后HR 1.37），全因死亡风险增加34%（调整后HR 1.34）。

变量重要性和亚组分析

变量重要性分析显示，在预测MACE和心血管死亡时，hsCRP的贡献度（通过似然比卡方统计量衡量）高于LDL-C等传统风险标志物。

亚组分析（按年龄、性别、BMI、糖尿病、高血压、吸烟状态、eGFR、LDL-C和血脂异常分层）表明，hsCRP与不良结局的正相关在所有预设亚组中均保持一致。特别值得注意的是，在67,712名（15.1%）基线时无标准可改变心血管风险因素（SMuRF-less）的个体中，较高的hsCRP水平仍然与MACE、心血管死亡和全因死亡的累积发生率逐步升高显著相关。

hsCRP对SCORE2风险分层的增量价值

将hsCRP加入SCORE2模型后，显著改善了其对10年MACE风险的预测性能。模型拟合度通过似然比卡方检验（ΔChi2 = 572.55, P<0.001）和AIC（ΔAIC = -570）的改善得以体现。重新分类分析显示，加入hsCRP后，MACE的连续净重新分类改善指数（NRI）为14.1%（事件NRI为2.4%，非事件NRI为11.7%），表明hsCRP能显著提高将个体正确分类到临床相关风险类别的能力。

本研究可能是迄今为止规模最大、随访时间最长的分析，在一个无已知ASCVD的低风险人群单一队列中评估了hsCRP相对于其他生物标志物的心血管风险预测性能和临床相关性。研究结果肯定了hsCRP在原发性预防中作为心血管事件的强有力独立预测因子的地位。

当前加拿大和美国指南建议在无ASCVD的个体中测量hsCRP以改善风险分类，而先前的欧洲指南并未推荐在原发性预防中常规测量hsCRP。本研究的发现证实了hsCRP能独立增强心血管风险分层，其预测性能与收缩压或LDL-C等传统风险因素相当或更优。一些先前的研究报告称hsCRP在原发性预防中的增量预测价值有限，但这些研究可能受限于样本量、对C指数作为模型性能主要衡量指标的依赖，以及C指数在传统风险因素区分度已经很强的模型中可能低估新生物标志物增量价值的局限性。本研究通过应用似然比卡方检验、AIC和NRI等当代统计方法，更细致地评估了生物标志物的效用，证明了hsCRP在整合到SCORE2后能显著改善风险预测。

重要的是，hsCRP与心血管风险的关联在所有评估的亚组中均持续存在，包括低风险人群（如BMI<25 kg/m2、LDL-C<100 mg/dL或无高血压、2型糖尿病或吸烟史者）。即使在无SMuRFs的患者中，高hsCRP水平也与MACE、心血管死亡和全因死亡发生率增加相关。这些发现支持了低度系统性炎症即使在无明显传统风险因素的个体中也具有临床相关性。

此外，参与者并非基于基线hsCRP水平或既存病症（已知ASCVD除外）进行选择，这使得能够在普通人群中进行全面的风险评估。提供大规模原发性预防队列中hsCRP分布的真实世界证据，本分析显示显著升高的hsCRP水平（>10 mg/L）比例很低，大多数参与者处于与低度系统性炎症相关的范围内。重要的是，即使经过对可能影响hsCRP水平的大量潜在混杂因素（这些因素常被争论为影响hsCRP临床常规评估的因素）进行广泛的多变量校正后，其对MACE、心血管死亡和全因死亡的预测能力并未减弱。

本研究的另一个关键发现是，UK Biobank内的连续测量证实hsCRP水平随时间推移保持稳定。具体而言，71%的基线hsCRP<1 mg/L的个体以及超过一半的1-3 mg/L和>3 mg/L组别的个体保持了其基线类别，这解决了对其生物学变异性的担忧，并突出了其作为临床有用生物标志物的可靠性。这些结果与JUPITER研究安慰剂组中hsCRP在多年重复测量中的稳定性一致。

总之，这项对来自基于人群的UK Biobank的448,653名无已知ASCVD个体的分析表明，hsCRP与长期心血管结局之间存在强有力且独立的关联。研究人员观察到hsCRP在连续测量中保持稳定，并且在所有评估的亚组中对MACE、心血管死亡和全因死亡具有一致的预后价值。最后，将hsCRP整合到SCORE2中改善了对MACE预测的模型性能。应考虑将常规hsCRP评估纳入未来指南，以优化无ASCVD病史患者的心血管风险评估并改进预防策略。

根据美国食品药品监督管理局（FDA）和生物标志物、终点及其他工具（BEST）词汇表的标准，除了作为风险和预后生物标志物的作用外，hsCRP还可能用于指导抗炎治疗。大型临床试验，如JUPITER和CANTOS，已经证明以hsCRP水平≥2 mg/L定义的残余炎症风险为靶点可以显著减少心血管事件，并且多项正在进行的全球试验正在评估白细胞介素-6抑制在hsCRP升高个体中的作用。鉴于hsCRP的普遍可用性、低成本和易于解释性，未来的研究应探讨hsCRP测量是否能识别最可能从抗炎治疗中获益的患者。

本研究也存在一些局限性。首先，这项针对年龄≥40岁参与者的研究是在单一队列中进行的，可能限制了其对于不同基线风险特征或地理多样性（主要是欧洲和白人血统，94.3%的受试者为白人）的普适性。其次，诊断是基于自我报告或ICD编码，存在一定的不准确性。此外，参与者无已知ASCVD，基线时未被识别的亚临床动脉粥样硬化可能导致错误分类，并可能部分解释了归因于hsCRP的预后信号。未应用全面的排除标准以减少选择偏倚，这一策略使得能够评估系统性炎症作为心血管风险预测因子的作用，而不论其潜在原因如何，并确保没有亚组被不成比例地低估。然而，由于参与UK Biobank需要自愿前往评估中心，无法排除健康队列偏倚，限制了结果的外部有效性。此外，由于参与者的医学特征有限，纳入和抽血后的影响通常是未知的，无法排除残余混杂。尽管如此，为解决这一局限性，研究人员针对基线存在的各种慢性合并症进行了校正，并未观察到预后能力的显著减弱。在重新分类分析中，需要注意到总NRI结合了来自不同亚群的事件和非事件组成部分，规模大得多的非事件组可能产生不成比例的影响，这需要谨慎解释总NRI。最后，尽管本研究中观察到的统计学关联强且一致，但临床效用仍有待确定，因为绝对获益可能显得 modest，普适性可能有限。