伊洛福酶α在成人低磷酸酯酶症中的药效动力学研究：一项随机Ib期临床试验

《Journal of Bone and Mineral Research》：A randomized Phase 1b trial evaluating the pharmacodynamics of ilofotase alfa in adults with hypophosphatasia

本研究针对低磷酸酯酶症（HPP）这一罕见遗传病，由碱性磷酸酶（AP）活性缺陷导致无机焦磷酸盐（PPi）和吡哆醛-5'-磷酸（PLP）等底物蓄积，引发骨骼矿化障碍和神经系统症状。研究人员通过一项单中心、开放标签的Ib期试验，评估了重组人碱性磷酸酶替代疗法——伊洛福酶α（0.8与3.2 mg/kg单次静脉给药）在12例成人HPP患者中的药效与安全性。结果显示，伊洛福酶α能快速、剂量依赖性地降低血浆PPi（2小时最大降幅77%）和PLP水平，提升PL/PLP比值，并维持AP活性高于正常下限达10天，且未影响矿物质稳态。该研究为HPP的酶替代治疗提供了新的候选药物，尤其为成人患者（尤其非骨骼症状为主）的个体化治疗开辟了新途径。

　　

想象一下，你的身体里缺少一种关键的“矿工”——碱性磷酸酶（Alkaline Phosphatase, AP）。它的日常工作本是清理骨骼建设工地上的“路障”（如无机焦磷酸盐，PP_i），并协助维生素B6进入大脑“指挥部”（通过将吡哆醛-5'-磷酸PLP转化为吡哆醛PL）。一旦这个“矿工”罢工，就会导致一种名为低磷酸酯酶症（Hypophosphatasia, HPP）的罕见遗传病。在成人中，HPP带来的不仅是骨骼脆弱、疼痛性假性骨折，还有持续疲劳、头痛、抑郁等广泛症状，严重侵蚀生活质量。然而，目前唯一获批的酶替代疗法asfotase alfa主要针对儿童期发病的骨骼表现，对于众多以非骨骼症状为主的成人患者，仍缺乏有效且针对性强的治疗选择。正是这一临床困境，催生了对新疗法的迫切需求。

在此背景下，一项发表于《Journal of Bone and Mineral Research》的研究应运而生。由德国维尔茨堡大学的Lothar Seefried医生领衔的研究团队，报告了一项评估新型酶替代疗法——伊洛福酶α（ilofotase alfa）在成人HPP患者中应用的Ib期临床试验结果。伊洛福酶α是一种基于人肠道AP设计、具有增强稳定性和活性的重组蛋白。本研究旨在探索其单次给药后，能否安全有效地调节HPP的核心病理生理指标。

研究人员采用了几项关键方法：首先，他们设计了一项单中心、开放标签、随机平行组试验，将12名确诊的成人HPP患者按1:1比例分配，分别接受0.8 mg/kg或3.2 mg/kg的伊洛福酶α单次一小时静脉输注。其次，密集采集了长达10天的血样和尿样，重点监测了疾病特异性生物标志物PP_i、PLP、PL、PL/PLP比值、磷酸乙醇胺（PEA）以及AP活性的动态变化。生物样本的分析技术包括使用ATP硫酸化酶法的PP_i测定、基于液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）的PLP和PL定量、同样基于LC-MS/MS的尿PEA检测，以及用于测定伊洛福酶α血药浓度和抗药抗体的电化学发光免疫分析法。此外，研究也评估了药物安全性和药代动力学参数。

研究结果

1. 生物标志物的变化

给药后，两种剂量的伊洛福酶α均迅速降低了血浆PP_i和PLP水平。最大降幅出现在输注开始后2小时：0.8 mg/kg组PP_i平均降低37%，3.2 mg/kg组降低77%；PLP在相应组别分别降低35%和66%。高剂量组的效果更显著且持续时间更长，PP_i和PLP恢复至基线水平的时间均值分别为77.3小时和120.0小时，而低剂量组分别为38.7小时和46.0小时。与此同时，血浆PL水平升高，PL/PLP比值出现剂量依赖性的改善，峰值出现在给药后2-4小时。尿PEA水平在高剂量组也观察到持续下降，最大降幅出现在48小时（-52%）。更重要的是，循环AP活性在给药后24小时达到峰值，并在10天观察期内始终维持在正常范围下限之上。

2. 安全性与药代动力学

伊洛福酶α表现出良好的安全性和耐受性。整个试验期间共报告了8例治疗期出现的不良事件（TEAE），全部为轻度，且仅4例被认为可能与研究药物相关（高剂量组的味觉障碍、头痛等）。无严重不良事件或死亡发生。药代动力学分析显示，伊洛福酶α的血药浓度峰值（C_max）在输注结束时（1小时）达到，且与剂量成正比。消除半衰期（t_1/2）在0.8 mg/kg组为77.2小时，在3.2 mg/kg组为71.2小时。抗药抗体的发生率很低，且滴度极低，未引起安全性问题。

结论与意义

本研究首次在成人HPP患者中证实，单次静脉输注伊洛福酶α能够快速、剂量依赖性地降低关键致病底物PP_i和PLP，提升AP活性，并改善PL/PLP比值，同时具有良好的安全性和较低的免疫原性。这些药效学数据强烈提示伊洛福酶α有潜力成为HPP的有效治疗手段。其与现有疗法（asfotase alfa）不同的药代动力学特征（如无组织靶向结构域）可能为治疗带来新的可能性，特别是针对成人患者复杂的、以非骨骼症状为主的临床表现，为实现个体化治疗提供了新选项。当然，本研究作为探索性Ib期试验，样本量较小且为单次给药，其结论有待更大规模、更长疗程（尤其是皮下给药）的临床试验进一步验证。但无疑，这项研究为攻克成人低磷酸酯酶症这一难题点亮了一盏新的希望之灯。